Hepatitis Por Halotano. Reporte De Tres Casos

REV. ANEST. MEX. 1997; 9: 3: 105-109 CASO CLINICO

Gilberto López Herrera*, Ma. de Lourdes Rosales Blasio**, Francisco Javier Solís Soriano***

 

Hospital General Regional Núm. 1, Gabriel Mancera, IMSS.
Correspondencia: Gilberto López Herrera, Mitla 464, Col. Independencia, CP 03630, Delegación Benito Juárez, México, DF.

 

RESUMEN

Se estudian tres casos de hepatitis tóxica acontecidos en el año 1994 en el HGZ Núm. 1, del IMSS y su relación con los factores predisponentes y adyuvantes que pudieran estar asociados al uso de halotano. Se analiza la presentación de hepatitis tóxica con respecto a la posibilidad de que la causen mecanismos inmunitarios, la participación de los mecanismos de biotransformación y su relación con la producción de metabolitos intermediarios tóxicos (CDE y CTE). Se determina situar estos casos dentro del tipo II de las reacciones hepáticas tóxicas. Se analizan los casos comparando su frecuencia de aparición con respecto a la información estadística del servicio.

 

SUMMARY

Three cases of toxic hepatitis occurred in HGZ No. 1, IMSS at Mexico City and were analized to establish predisposing and assisting factors that could be associated with the use of halothane. Appearing of toxic hepatitis was analized in regard to its possible cause about immunitary mechanisms, role of citochromes and its relationship with the production of toxic metabolites like chloro - difluoroethylene and chloro-trifluoroethylene (CDE y CTE) that are associated with arachidonic acid production. We state that these cases are in type II of the classification of toxic hepatic reactions. Such cases were related to the statistical information of the Anesthesia Service in the Hospital.

Palabras clave: hepatitis tóxica, halotano, diagnóstico.
Key words: toxic hepatitis, halothane, diagnostic.

 

Introducción

Este trabajo tiene el propósito de reportar tres casos de hepatitis asociada al uso de halotano en el HGZ Núm. 1, Gabriel Mancera, durante 1994. La hepatitis asociada al halotano es uno de los problemas que se pueden considerar como muerte directa por anestesia. El diagnóstico de la hepatitis por halotano generalmente se realiza por exclusión de otros factores etiológicos, como lo mencionan algunos autores (Hastings y col.); dentro de esos factores se encuentran el ayuno, las transfusiones y sus posibles reacciones, las infecciones sistémicas, las enfermedades hemolíticas congénitas y/o adquiridas, la patología propia del hígado o bien adquirida posteriormente a una intervención quirúrgica; así mismo, el fenómeno de intolerancia a fármacos utilizados en la fase perioperatoria.1,2,6,7,8,10,14,21,22 Para el diagnóstico de hepatitis por halotano se consideran factores predisponentes la edad, el sexo y la obesidad, y como factores coadyuvantes transfusiones previas, exposiciones previas a halotano y trastornos hemodinámicos transoperatorios importantes. Se reconocen dos tipos de presentación: la hepatitis tipo I, con una disfunción transitoria, y la hepatitis tipo II, que presenta un daño hepático importante con necrosis hepática variable.7,13,15,19,20,23,30

 

MATERIAL Y METODOS

Se analizaron los expedientes y registros anestésicos de tres casos de hepatitis tóxica acontecidos durante el año de 1994, haciéndose una revisión de los datos correspondientes a la edad de los pacientes, el tipo de cirugía al que se hallaban programados, sus antecedentes de importancia en la historia clínica, datos relevantes en la exploración física, valoración del estado físico según la ASA y el detalle del manejo anestésico establecido. Asimismo, se realizó el registro de la evolución postoperatoria subsecuente, así como de los datos de laboratorio que describieron su patología, y se analizó el reporte de necropsia de uno de los casos en que se pudo realizar tal estudio. Finalmente, se revisaron los datos disponibles en el servicio con respecto a las frecuencias relativas de cada tipo de anestesia realizada durante el año en cuestión para determinar la incidencia de hepatitis relacionada con el halotano. Se estableció una correlación entre los datos de los pacientes y los conceptos que se hallan en la literatura disponible respecto a la hepatitis tóxica, tratando de establecer los puntos comunes que permitieran obtener conclusiones respecto a la posible causa de tales casos. Asimismo, se descartan otros factores que pudiesen explicar una hepatitis tóxica, o bien una hepatitis viral.

 

Casos Clínicos

Se trata de pacientes con edades de 19, 28 y 30 años, dos del sexo femenino y uno del masculino. Como antecedentes de importancia se encontró que dos de ellos habían sufrido accidentes anestésicos previos no bien clasificados y tenían historia de alcoholismo positiva. El diagnóstico de ingreso en dos de ellos fue de colecistitis crónica litiásica y el tercero de hernia inguinal. En cuanto a datos importantes de la exploración física, sólo se encontró un paciente con obesidad mayor al 20% del peso ideal; el resto fue normal, los exámenes preoperatorios de laboratorio fueron normales. La valoración ASA para los tres casos fue entre 1 y 2.

La inducción anestésica se realizó de forma habitual a través de fármacos endovenosos y relajantes musculares. El mantenimiento se realizó para anestesia general balanceada; como anestésico de base se usó halotano a diferentes concentraciones con oxígeno al 100%, complementado con fentanyl a dosis analgésicas. En cuanto al estado hemodinámico en la fase preoperatoria, todos los pacientes se encontraban dentro de la normalidad. En el transoperatorio se presentó disminución de la tensión arterial en la forma esperada de menos del 20%. El egreso a la sala de recuperación fue con Aldrete de ocho, en buenas condiciones generales.

En los tres casos la evolución postoperatoria fue adecuada, dándose el alta hospitalaria en un promedio de tres días, por mejoría. A los seis, siete y nueve días del acto quirúrgico, respectivamente, reingresan al servicio de urgencias con un cuadro caracterizado por fiebre, ataque al estado general, dolor abdominal e ictericia ++, con clasificación de Glasgow de 6-7; fue necesario su ingreso a la terapia intensiva para tratamiento integral, en donde, en los tres casos, se presenta un cuadro de falla orgánica múltiple, con ictericia pronunciada y subsecuente fallecimiento, en promedio a los 13 días. La causa de la muerte fue referida como hepatitis tóxica de origen indeterminado. Las pruebas de función hepática demostraron un importante daño hepático, con aumento de la transaminasa glutámico-oxaloacética de más de 4,000 µg/l y la pirúvica de más de 2,000 µg/l, acompañadas de bilirrubinas directa e indirecta de más de 4 mg/dl, con alteraciones de la coagulación y con tendencia a la anemia. En la cuenta leucocitaria diferencial se observó eosinofilia discreta al principio y al final de los eventos, con aumento importante hacia el décimo día.

En un caso en que se realizó necropsia, se encontró hepatomegalia de 2,800 g; el hígado estaba intensamente congestionado. En el estudio histológico se observó necrosis hepatocelular masiva con colapso extenso e infiltrado inflamatorio a base de linfocitos, neutrófilos y numerosos eosinófilos dispersos tanto en localización acinar como portal; también había esteatosis macrovesicular difusa. Estos datos corresponden con los hallazgos a una hepatitis tóxica compatible con daño por halotano tipo II. Adicionalmente, se encontraron datos de pancreatitis edematosa local en cabeza y extensa esteatonecrosis.

 

DISCUSION

De acuerdo con los cuadros clínicos anteriormente descritos, existen datos que concuerdan con los de diferentes autores, como Strunin y col. y Hastings y col. en los antecedentes de riesgo en estos tres casos para una hepatitis por halotano, llamando la atención que en el manejo perioperatorio de todos ellos no hubo datos clínicos sugestivos de hipoxia, o bien de disminución del flujo sanguíneo hepático.

De la productividad del año de 1994 en el sistema de información médico-operativo (SIMO) del IMSS se reportan los siguientes datos: se aplicaron 6,595 procedimientos anestésicos en ese año, de los cuales 3,147 fueron con anestesia general; de estos casos, 2,517 se realizaron con halotano como medicamento de base (79.9%), con isofluorano 472 (15%) y con enfluorano y diferentes técnicas endovenosas 217 (5%). De acuerdo con los datos anteriores de la productividad de ese año se tiene una incidencia de un caso de hepatitis por cada 2,198 procedimientos anestésicos, sin tomar en cuenta el tipo de anestesia (0.045%); al compararse solamente con anestesia general, se tiene una incidencia de uno por cada 1,049 (0.095%). De los fenómenos anestésicos que se dieron con halotano, hubo una incidencia de un caso de hepatitis por cada 839 anestesias (0.119%). De estos datos (al compararse con el National Halotane Study,18 que refiere una incidencia de un caso de hepatitis en 37,000 anestesias con halotano y el trabajo de Strunin1 que refiere uno por cada 10,000 en exposiciones únicas), no podemos identificar bien la incidencia ni relacionarlo con la bibliografía, pues en la literatura no hay referencias sobre la presencia de casos de hepatitis en un solo año. Adicionalmente, en nuestro hospital se cuenta con información documental de dos casos aislados, uno en el año de 1981 y otro en 1987, con idéntica presentación clínica, pero debido a la falta de información estadística de esos años no es posible relacionarlos con una incidencia determinada; así mismo, existen datos de la presencia de varios otros casos que sugieren diagnóstico de hepatitis por halotano tipo I, pero no se tuvo un seguimiento adecuado que permitiera su reporte.

Hasta el momento se encuentra en controversia si existe un factor puro o mixto en la causa de la hepatitis asociada al halotano, pues se reconoce una disminución del flujo sanguíneo hepático durante la operación y con ello un aporte deficiente de oxígeno y/o un abatimiento de las reservas de glucógeno a ese nivel;1,4,9,14,22,24,25 también se discute si este trastorno está causado por una reacción inmunológica pura. En los estudios recientes hay una tendencia a considerar de mayor importancia al factor inmunológico.11 Tomando en cuenta la fórmula estructural del halotano, se observa que éste presenta en su molécula los halógenos que le confieren estabilidad, potencia y flexibilidad. Sus efectos clínicos están relacionados directamente con el estado hemodinámico de los pacientes y su dosificación. Su biotransformación es de alrededor de 12 a 20% (esto parece ser un prerrequisito para la producción de un efecto tóxico), hacia productos como el ácido trifluoroacético (en su fase final) o hacia productos metabólicos intermedios, como el 1,1, difluoro-2-cloroetileno (CDE) y el 1,1, trifluoroetano (CTE), tanto por la vía oxidativa como reductiva.12,15 Por esta última vía, los productos metabólicos se ven incrementados en su producción por medio de diferentes catalizadores, como los citocromos P450, P450 2El y P488, los cuales, a través de reacciones químicas específicas en algunas áreas del hígado con estudios in vitro, se ha comprobado que producen la donación de un electrón del citocromo P450 seguida de una disminución del ion bromo de la molécula del halotano, con la abstracción de un ion hidrógeno, lo que da como resultado la creación del CDE y CTE que, al unirse a las membranas celulares, producen neoantígenos que conducen a la formación de proteínas microsomales trifluoroacetiladas bien definidas en procesos alérgicos (100 kda, 76 kda, 59 kda, 58 kda, 57 kda, 54 kda),12,15,22,24,26,27,29,31,32,34 las cuales se consideran haptenos que pueden evidenciarse tanto in vivo como in vitro en pruebas serológicas inmunológicas, como la de ELISA para sustancias trifluoroacetiladas, que, se ha comprobado por Hastings y col., pueden tener una especificidad hasta del 92%. El resultado final de estos cambios en la estructura química del halotano son reacciones en cadena sobre la membrana celular, que afectan la lipoperoxidación que origina una reducción de los ácidos grasos, con la liberación de radicales libres de grupos peróxidos, y también la formación de enlaces covalentes con la misma membrana, dañándola e induciendo liberación de ácido araquidónico, que es el precursor de las prostaglandinas, las cuales están bien relacionadas con procesos alérgicos pulmonares.1,4,5,6,10,11,16,28,30 Un segundo factor es la deplesión de los antioxidantes (siendo el más importante el glutatión), que acelera la producción de las covalencias libres; éstas reaccionan sobre las proteínas microsomales y el retículo endoplásmico, inician la liberación de enzimas proteolíticas intracelulares, como la alanín-transferasa y la ornitín-descarboxilasa (directamente relacionadas en la regeneración celular), y así mismo con la liberación de calcio iónico,3,35que se ve aumentada en la circulación, como un indicio del daño celular hepático por el halotano que, de acuerdo con los datos emitidos, parecería ser una enfermedad que se presenta como un factor más que de cantidad por la calidad de los productos que se forman.

 

CONCLUSIONES

En los tres casos de referencia del año de 1994 y los dos que se presentaron en forma aislada, sólo se cuenta como factor predisponente a los antecedentes anestésicos positivos que podrían haber creado una sensibilización previa posteriormente dirigida hacia los haptenos (proteínas microsomales), lo que podría ser el factor desencadenante de la hepatitis tóxica. En ninguno de los casos se pudo comprobar un cambio hemodinámico suficientemente importante para constituirse en riesgo hepático perioperatorio. Por la presencia de cuadros clínicos con un operatorio normal, el inicio de los mismos a los siete días promedio, la presencia de mal estado general, fiebre, ictericia, una evolución hacia la falla orgánica múltiple, y las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, se podría tener un diagnóstico presuncional de una hepatitis por halotano tipo II en los tres casos al excluir las demás alteraciones que pueden causar una hepatitis tóxica.

La conclusión de este trabajo es que, dado que en nuestro medio no existen reportes que clarifiquen la incidencia real de esta afección, hace falta el seguimiento de casos similares y el establecimiento de pruebas que permitan esclarecer con mayor precisión los diagnósticos de causa de hepatitis en el postoperatorio, y por lo tanto, recomendamos la creación de un comité en cada centro hospitalario para la identificación y seguimiento de ellos, ya que en nuestro país el uso del halotano sigue siendo rutinario.

 

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