Meperidina

REV. ANEST. MEX. 1998; 10: 4: 137-143 ARTICULO DE REVISION

Leticia Gendulain Leyva*, Sergio Tenopala Villegas*, Eduardo Miranda Montiel*, Jorge, Rafael Hernández Santos**, Juan Durán Aguilar***

 

Correspondencia: Dra. Leticia Guendulain Leyva, Francisco del Paso y Troncoso, Edificio47, entrada D, depto. 1. Jardín Balbuena, CP 15900, Unidad Kennedy, sección A, Delegación Venustiano Carranza, México, DE. Recibido: abril, 1998. Aceptado: junio, 1998.

 

RESUMEN

Los opiáceos por sus potentes efectos se han usado durante largas décadas para el alivio del dolor. La meperidina es un analgésico sintético que se ha utilizado a gran escala en nuestro país. Tal es la importancia de efectuar la revisión farmacológica, sus vías de administración, sus efectos adversos, precauciones, contraindicaciones, así como dependencia física y tolerancia, aplicaciones terapéuticas que se tienen en el manejo del dolor, aunque esto está limitado porque dicho medicamento presenta metabolitos activos (normeperidina), que se reporta en la literatura provocan efectos de excitación y crisis convulsivas.

 

SUMMARY

Opiates have been used during long decades, for the relief of pain, due to their potent effects for controlling it, Meperidine is a synthetic analgesic that has been used broadly in our country. Such is the importance of doing a pharmacologic review, of its, their administration routes, its adverse effects, cautions and contraindications, interaction with other drugs, as well as the tolerance and physical dependence and its therapeutic applications in the management of the pain, although this is limited because that drug presents active metabolites (normeperidine), that are reported in the literature as having the effect of producing excitation and convulsive crises.

Palabras Clave: Meperidina, Analgesia Controlada, Peridural.
Key Words: Meperidine, Controlled Analgesia, Peridural.

 

Introducción

Aunque es posible que desde la época de los sumerios se hayan conocido los efectos psicológicos del opio, la primera referencia se encuentra en los escritos de Teofrastro del siglo III a.C. La palabra opio deriva del griego, que significa jugo, y el fármaco se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papaver somniferum. Los primeros en introducir el fármaco al Oriente fueron los árabes. Se atribuye a Paracelso haber puesto en boga el uso del opio en Europa. El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806 Sertürner fue quien informó del aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio, la que denominó morfina, en referencia a Morfeo, el dios griego del sueño. A partir de ahí comenzó a diseminarse por todo el mundo médico el uso de alcaloides puros. Se intensificó el abuso de los opioides y el problema de la adicción a ellos estimuló la búsqueda de analgésicos libres de potencial adictivo. Poco después de la Segunda Guerra Mundial aparecieron compuestos sintéticos, como la meperidina y la metadona, pero resulto que tenían efectos característicos del tipo de la morfina.

Las interacciones complejas de la morfina y de los fármacos con propiedades agonistas y antagonistas mixtas como la nalorfina, hicieron que Martin propusiera que hay clases múltiples de receptores de opioides (Martin y Sloan., 1977). Esto se ha confirmado con la clonación de cuatro receptores de opioides distintos, pero muy relacionados; poco después de demostrarse que hay sitios de fijación de opioides, se aislaron tres clases de péptidos opioides endógenos. Los codifican genes diferentes, se expresan en vías neuronales o tipos de células distintos y tienen selectividades diferentes por las diversas clases de receptores (Herz, 1993; Reisine y Bell, 1993).

 

Receptores Múltiples De Opioides

Se han demostrado en el sistema nervioso central (SNC) tres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa, delta, así como subtipos dentro de cada clase; también se han demostrado distribuciones únicas para cada clase de receptor dentro M encéfalo y la médula espinal.

 

Receptores Mu

La mayor parte de los opioides utilizados en la clínica son relativamente selectivos para los receptores mu, lo que refleja su semejanza con la morfina. Los receptores mu se definieron al principio por su afinidad con la morfina. Varios de los péptidos opioides interactúan con los receptores mu, la beta endorfina tiene gran afinidad por éstos, así como las encefalinas y la dinorfina A. Estos receptores dan analgesia a nivel raquídeo mu 2 y suprarraquídeo mu 1. Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento son reacciones mediadas por receptores mu 2.

 

Receptor Kappa

Se han propuesto diversos subtipos de receptores kappa: el agonista U50, 488H marca de manera selectiva a los receptores K1, así mismo, se han identificado los receptores K2 y K3. Los KI producen analgesia a nivel raquídeo, K3 alivia el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos; así mismo, disminuyen el tránsito intestinal e incrementan la alimentación y la sedación.

 

Receptores Delta

Las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores delta. Se han propuesto dos subclases de los opioides: delta 1 y delta 2. Los investigadores han establecido analgesia raquídea como suprarraquídea1.

 

Analgésicos Opioides

Actualmente existen dos grandes grupos de opiáceos: 1. Narcóticos agonistas puros como la codeína, oxicodona, morfina, metadona o meperidina, levofarnol, oximorfona y tramadol. 9 Narcóticos agonistas/antagonistas como la buprenorfina, nalbufina, butorfanol y pentazocina.

Los narcóticos, independientemente de su tipo, alivian el dolor a nivel del SNG uniéndose a receptores opiáceos, a nivel del cerebro y la médula espinal.

El perfil de actividad de un fármaco depende de sus afinidades relativas sobre los diferentes tipos de receptor, determinados con bastante facilidad a través de la técnica de unión con receptor.

La morfina, prototipo de opiáceo, muestra elevada afinidad y gran eficacia por los receptores mu, y moderada afinidad pero elevada eficacia para receptores kappa.

Los recientes avances en la teoría de los receptores y el descubrimiento de opioides endógenos han llevado hacia una intensa investigación de una nueva generación de analgésicos2.

 

Meperidina

Es una droga analgésica sintética, químicamente diferente de la morfina. Es una fenilpiperidina, que como otros opiáceos se liga a receptores adecuados y ejerce sus principales acciones farmacológicas sobre el SNC y los elementos neurales del intestino2.

Los analgésicos opioides actualmente se clasifican en dos grandes grupos:

  1. Narcóticos agonistas puros. Codeína, oxicodona, morfina, metadona, hidromorfona, meperidina. levorfanol, oximorfona y tramadol.

  2. Narcóticos agonistas/antagonistas. Buprenorfina, ZD nalbufina, butorfanol y pentazocina.

Los narcóticos, independientemente de su tipo, alivian el dolor a nivel del SNC, uniéndose a receptores opiáceos, a nivel de cerebro y médula espinal.

El perfil de la actividad de un fármaco depende de sus afinidades relativas sobre los diferentes tipos de receptor, determinados con facilidad a través de la unión con receptores. La morfina, prototipo de opiáceos, muestra elevada afinidad y gran eficacia por los receptores mu y moderada afinidad, pero elevada eficacia, para receptores kappa.

La afinidad y eficacia de la petidina y fentanyl son generalmente similares a los de la morfina, aunque pueden ser más activos sobre los receptores kappa.

Los recientes avances en la teoría de los receptores y el descubrimiento de los opioides endógenos han llevado hacia una intensa investigación de una nueva generación de analgésicos1.

 

Propiedades Farmacológicas

 

Sistema Nervioso Central

Puede provocar a dosis tóxicas excitación del SNG caracterizada por temblores, fasciculaciones musculares Y convulsiones, generalmente debido al metabolito normeperidina. Puede causar constricción vascular e incremento en la sensibilidad del aparato laberíntico; tiene efectos sobre la secreción de algunas hormonas.

 

Analgesia

Se obtiene 15 min. posteriores a la administración oral, alcanzando el máximo en dos horas; cede gradualmente durante varias horas; su efecto es más rápido (10 min.) después de la administración subcutánea (SC) o intramuscular (IM); su efecto máximo ocurre en una hora; en la aplicación clínica la duración de la analgesia eficaz es de 3 a 5 h.

 

Aparato Cardiovascular

Incrementa la frecuencia cardíaca (FC) al ser administrada en forma intravenosa (IV), retiene bióxido de carbono (CO2), que a su vez, produce dilatación vascular cerebral, incrementa el flujo sanguíneo cerebral y eleva la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR).

 

Músculo Liso

Las dosis clínicas de meperidina retardan el vaciamiento gástrico lo suficiente para retrasar la absorción de otros fármacos en grado importante y causan estreñimiento e incremento de la presión del colédoco en forma menos importante que la morfina2.

 

Farmacocinética Y Farmacodinamia

La meperidina se absorbe por todas las vías de administración, pero la velocidad de absorción puede ser errática. La concentración plasmática máxima suele producirse a los 45 min.; sin embargo, los límites son amplios2. Se ha demostrado que las curvas de respuesta analgésica/ concentración plasmática de meperidina son empinadas3.

La meperidina se metaboliza principalmente en el hígado, con una vida media aproximada de 3 h en pacientes cirróticos. En pacientes con función hepática normal se registra una biodisponibilidad por vía oral (VO) de 40 a 60%4, por lo que la dosis debe ser calculada de acuerdo con la biodisponibilidad y absorción más lenta que se produce tras la administración oral; los pacientes con dolores intratables pueden obtener buenos resultados, pero a la vez aparecen grandes complicaciones por las altas dosis que se requieren, siendo el problema más serio la toxicidad acumulativa, aún sin resolver, de su metabolito (normeperidina)5.

En el ser humano la meperidina se hidroliza hasta ácido meperidínico, que a su vez se conjuga de manera parcial, se N-desmetila hasta normeperidina, y a continuación se conjuga2.

La unión de meperidina a proteínas plasmáticas es de 30 a 50%6; esta unión depende de la concentración plasmática de AGA, por lo que las alteraciones fisiológicas y patológicas en la concentración de esta proteína influyen en la unión de la meperidina; por lo tanto, al estar aumentada (traumatismo o cirugía), podría ser la responsable de una mayor necesidad de meperidina en situaciones en las que se esperaría reducción del dolor5.

La eliminación renal de meperidina es menor en condiciones normales; menos de 10% se elimina en la orina; con una orina acidificada aumenta su eliminación a 20 a 25%; los pacientes con afección renal no requieren ajuste con dosis bajas de meperidina. Una parte de la dosis sufre transformación a normeperidina y ésta, mas el aclaramiento renal, supera el filtrado glomerular (FG) y presenta una hemivida muy larga, pudiéndose acumular fundamentalmente, pero no de forma exclusiva, en pacientes con insuficiencia renal (IR)5.

Se sabe que los ancianos y jóvenes son más sensibles a los efectos de la meperidina. No hay pruebas sólidas de que las diferencias en la sensibilidad estén relacionadas con una disposición anormal del fármaco en el organismo, aunque las proporciones metabolizadas por las diferentes vías se encuentran alteradas en el anciano5.

Los parámetros farmacocinéticos de la meperidina muestran gran variación interindividual en los niños; Pokela y col. reportan una variación en la vida media de eliminación (t1/2) de 3.3 a 59.4 h, comparado con el promedio de 2.3 h en niños con edades entre 3 y 18 meses7, y 3.3 h en adultos, reportados por Atwood y col8. El volumen de distribución (Vss) y el volumen del compartimento central (VC) son más altos que en adultos, y el aclaramiento (CL) es 50% menor7.

El volumen de distribución de la meperidina es menor en lactantes y niños pequeños, porque sus cuerpos contienen más agua que grasa. En recién nacidos (RN) se encuentran cantidades significativas en orina, a diferencia del adulto, que tiene un metabolismo principalmente hepático7. El metabolismo de la droga parece ser dependiente de la edad del paciente; cuando se expresa por peso corporal es más lento en neonatos que en adultos, alcanzando estos valores al año de edad9.

Aunque algunos niños pueden ser capaces de eliminar la droga rápidamente, hay grandes diferencias individuales, especialmente en los más pequeños10. Sólo existen datos de la farmacocinética de la meperidina en RN y sólo un estudio con un tiempo limitado de seguimiento en niños más grandes11.

 

Vías De Administración

Intravenosa

Alcanza concentraciones analgésicas de una a dos horas. La analgesia producida por una sola dosis es corta debido a la amplia redistribución dentro del cuerpo, a la masa muscular y a los tejidos bien irrigados, incluyendo el tejido graso. La meperidina tiene un mayor volumen de dilución inicial y un mayor consumo pulmonar que la morfina, como consecuencia de su gran liposolubilidad5.

Las inyecciones IV repetidas producen mayores fluctuaciones incluso que las IM. La pauta más lógica es la administración continua del fármaco (goteo IV o dispositivo de analgesia controlada por el paciente)5.

El goteo IV de meperidina tiene dos componentes (carga y duración) para conseguir y mantener concentraciones estables en sangre que sean analgésicamente eficaces12,13; Esta técnica ha sido bien aceptada con el uso de 100 mg de meperidina por 30 min., seguida de mantenimiento de 25 mg/h, disminuyendo los efectos colaterales5.

Pach y col. mostraron que el uso de analgesia intravenosa controlada por el paciente (PCIA) es más efectiva en el dolor postoperatorio. que el régimen de opioide intramuscular14.

Intramuscular

Una dosis única no produce una analgesia efectiva en el postoperatorio. las concentraciones máximas en sangre venosa van de 0.3 a 0.4 mg/ml; el tiempo que tarda en aparecer la concentración máxima va de 10 a 90 min. después de la inyección; algunos estudios han sugerido que la concentración depende de la estabilidad hemodinámica5.

Estudios como el de Pach han mostrado mejores alternativas para el manejo de dolor postoperatorio. tal es el caso de la PCIA.

Tiene una absorción impredecible y con frecuencia complicaciones corno depresión respiratoria, principalmente en las primeras horas del postoperatorio. además de náusea o vómito21.

Oral

La dosis de 100 mg por VO no consigue concentraciones analgésicas eficaces por la importante extracción en el primer paso hepático y por la absorción más lenta que cuando se administra IM; sin embargo, como se hit comentado, los pacientes con dolores intratables obtienen buenos resultados con dosis altas, pero con grandes complicaciones, siendo la toxicidad acumulativa el problema más serias5

Subcutánea

Se ha comprobado que en infusión SC parece ser tan eficaz y satisfactoria como en IV, y de acuerdo con varios estudios, la relación de potencia entre la administración SC e IV es de 1: 1.5 o 1:217, siendo preferida además por ser un opioide menos liposoluble18.

En estudios controlados se ha demostrado que los pacientes prefieren sistemas de infusión SC, controlándose fácilmente episodios de náusea y vomito, y reportándose una baja incidencia de depresión respiratoria e infección SC, sobre todo en el control del dolor postoperatorio19,20.

 

Peridural

La meperidina reduce el bloqueo motor y la incidencia de prurito, teniendo la preparación un menor costo, lo que permite sugerir que es el fármaco de elección para la analgesia peridural controlada por el paciente (PCEA), sobre todo en el paciente con cirugía abdominal mayor15; la PCEA con meperidina produce una analgesia superior a la IM16.

En la distribución en el espacio subaracnoideo de una droga inyectada intratecalmente influyen la edad, posición del cuerpo, presión intraabdominal, sitio de inyección, pH del LCR, gravedad específica, volumen del bolo y velocidad de la inyección22. La administración de 10 mg de meperidina resulta en bajas concentraciones plasmáticas, y la máxima concentración es comúnmente a los cinco minutos posteriores a la inyección.

Los rápidos picos en plasma reflejan probablemente una rápida absorción a través de las granulaciones aracnoideas en la proximidad cerrada de las venas epidurales22.

La meperidina intratecal se ha usado como anestésico a dosis de 0.8-1.1 mg/kg. y esto resultó en un profundo bloqueo sensorial y motor, permitiendo que la operación se realice en un periodo de 100-110 min., aliviando el dolor en el postoperatorio23.

Sólo 0.4% del bolo de meperidina intratecal aparece en el LCR seis horas después de la inyección22.

Rectal

La administración rectal elimina el dolor; ésta es una alternativa para los pacientes que presentan náusea y vómito y en los que debe disminuirse el primer paso de eliminación de los opioides9.

Las concentraciones de la droga en plasma después de la administración rectal pueden variar impredeciblemente, siendo la posible explicación los factores que afectan la absorción rectal de la droga y la ruta de drenaje venoso del recto. Hamunen y col. mostraron que la concentración más alta para meperidina rectal es de 147 min., en contraste con lo reportado para niños más pequeños (180 min.). La administración de petidina rectal no puede considerarse segura y no es recomendable para el manejo del dolor agudo debido a los grandes efectos colaterales9.

Subaracnoidea

Las dosis de meperidina administradas por vía subaracnoidea (SA) producen efectos significativos en las funciones del cordón espinal, induciendo un decremento significativo en la presión arterial media (MAP) durante la primera hora, que podría ser relacionado con un bloqueo simpático. La sedación y depresión en la ventilación observada con meperidina sugieren una migración cefálica de los opioides y/o una difusión a la circulación general27.

Efectos Adversos, Precauciones Y Contraindicaciones

Los pacientes experimentan náusea, vómito, estreñimiento, retención urinaria, pero en menor intensidad que con la morfina; grandes dosis repetidas a intervalos breves producen temblores, fasciculaciones musculares, dilatación de las pupilas, reflejos hiperactivos y ocasionalmente convulsiones. Estos síntomas excitatorios se deben a la acumulación de la normeperidina, que tiene una vida media de 15 a 20 h en comparación con las tres horas de la meperidina.

Por su metabolismo y eliminación, hay que tener precaución en los pacientes con hepatopatías y daño renal.

Interacción Con Otros Fármacos

Pueden ocurrir reacciones graves en pacientes que se están tratando con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO): depresión respiratoria grave o excitación, delirio, hiperpirexia y convulsiones. La clorpromacina aumenta los efectos depresores de la respiración que produce la meperidina y puede incrementar en gran medida la sedación. La fenilhidantoína incrementa la depuración general y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina. La administración concomitante de anfetaminas intensifica los efectos analgésicos.

Tolerancia Y Dependencia Física

La administración repetida del medicamento a intervalos breves puede generar tolerancia. Las dosis altas administradas con frecuencia pueden producir un síndrome excitatorio caracterizado por alucinaciones y convulsiones. En el síndrome de supresión, los efectos autonómicos son menores y los síntomas aparecen con mayor rapidez y son de duración más breve.

Aplicaciones Terapéuticas

Su principal aplicación es para la analgesia, siendo la concentración plasmática para producir analgesia satisfactoria variable, entre 100 y 800 ng/ml (promedio 500 ng/ml). En algunas circunstancias la disminución de la concentración de apenas 10% puede reducir notablemente la analgesia. La administración de cerca de 25 mg de meperidina por hora produce concentraciones plasmáticas de 500 ng/ml. Atraviesa la barrera placentaria, provocando en un número importante de recién nacidos manifestaciones como retraso de la respiración, disminución del volumen respiratorio por minuto, y disminución de la saturación de oxígeno. La fracción del fármaco que se fija a proteínas es menor en el feto, por lo que las concentraciones de fármaco libre son mayores en el feto que en la madre.

Uso Quirúrgico (Cirugía Mayor Abdominal Y Obstétrica)

Aunque no existe un fármaco ideal para su uso por vía peridural en el control postoperatorio. del dolor, se ha propuesto que debe reunir las siguientes características: no ser neurotóxico, tener una alta liposolubilidad, peso molecular elevado, su unión al receptor debe ser prolongada y debe tener actividad intrínseca potente y prolongada.

Cox y col. mostraron que el uso epidural de bupivacaína al 0.06% con fentanyl (4 µg/ml) o meperidina (1.5 mg/ml) provee una buena analgesia, con un gran número de pacientes libres de dolor. La concentración de meperidina se escogió, en forma equianalgésica, con la concentración de fentanyl24. Pach y col. demostraron que la meperidina tiene un efecto espinal14, y Torda y col. realizaron una comparación con 60 µg de fentanyl y 60 mg de meperidina, demostrando que la duración de acción era similar (5.7 y 6.6 h), pero que la meperidina producía un significativo decremento en la presión sanguínea25.

Cox y col. no encontraron problemas de hipotensión y esto puede ser debido a que se usaron dosis bajas, ya que sólo 4% de meperidina peridural es transferido al LCR.

El uso de bupivacaína y opioide combinado, por infusión peridural, brinda un buen alivio del dolor en el periodo postoperatorio. la elección del opioide requiere una cuidadosa evaluación. Cox mostró que la meperidina no ofrece ventajas específicas sobre el fentanyl; cada uno da buenos resultados, con una incidencia similar de efectos colaterales24.

Pach y col. mostraron que después de una operación cesárea el uso de meperidina por PCEA produce alivio del dolor y pocos efectos colaterales, además de ventajas significativas sobre el uso de PCIA14.

Honet y col. mostraron que las inyecciones intratecales intermitentes de fentanyl, meperidina o sulfentanyl brindan una adecuada primera etapa analgésica en las salas de labor; es la meperidina la que provee mejor analgesia. Todos los neonatos tienen un Apgar de 7 o más a los cinco minutos, y los efectos colaterales fueron prúrito y náusea leve26.

Grace y col. mostraron que la administración de meperidina en dosis de 0.5 mg/kg. y 0.75 mg/kg. provee una anestesia efectiva para la resección transuretral de la próstata31.

Usos En Pediatría

El uso en pediatría se ha encaminado hacia el manejo del dolor postoperatorio. La meperidina se usa en la premedicación y en el manejo del dolor pediátrico; ésta puede ser administrada parenteral o enteralmente, y en la premedicación se ha usado en combinación con prometacina y clorpromacina9.

La PCA se usa comúnmente para el tratamiento de dolor agudo en niños. La mayor parte de los estudios han usado la administración IV; la desventaja de esta vía de administración es la necesidad de una cánula IV.

La administración SC ha sido satisfactoria para infusiones de opioides en dolor crónico y agudo.

Doyle y col. mostraron que la PCA SC es tan efectiva y segura como la PCA IV para el manejo del dolor postoperatorio28.

Manejo Del Dolor Oncológico

La administración de opiáceos por vía epidural ha mostrado Ser efectiva en el tratamiento del dolor oncológico; sin embargo, el papel de los opiáceos epidurales es incierto, por las siguientes razones: sólo hay un estudio al azar que ha comparado éste con formas menos invasivas de analgesia para el dolor oncológico, sin mostrar diferencias significativas; no se ha demostrado la eficacia total de los opioides epidurales; se han desarrollado nuevas alternativas de administración de estos medicamentos.

Con el uso agresivo de opioides sistémicos, la necesidad de analgesia epidural es rara, ya que los opioides orales tienen éxito en el manejo del dolor oncológico, y la administración IV o SC, incluyendo infusiones continuas, puede sustituir a la terapia oral en caso de falla. Sólo cuando esos métodos han sido agotados puede haber necesidad de técnicas más invasivas; se desconoce la incidencia del dolor que requiere analgesia epidural29.

Sjóberg y col. mencionan 5 a 10% de pacientes con dolor oncológico refractario y severo30.

Experiencia En La Clínica Del Dolor Del CMM 20 De Noviembre En El Manejo Del Dolor Oncológico

En un estudio comparativo de meperidina peridural en infusión intermitente comparada con infusión continua, se encontró que elegir la administración de meperidina por cualquiera de estas formas, a través de un sistema Port-A-Cath, no influye en el adecuado control del dolor óseo metastásico en pacientes oncológicos.

La administración de meperidina peridural en infusión continua ofrece ventaja en comparación con la administración peridural intermitente, caracterizada por la menor frecuencia de complicaciones y disminuyendo la tendencia de incremento de dosis de meperidina.

La utilización de meperidina peridural en el manejo del dolor crónico oncológico es una alternativa adecuada, ante la inexistencia de morfina libre de conservadores en el mercado libre nacional para la aplicación peridural32.

 

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