Efectos Respiratorios Y Usos Del Remifentanilo Farmacología Comparada

REV. ARG. ANEST. 1998; 56: 6: 383-394 ART. DE ACTUALIZACIÓN

Dres. Miguel Ángel Paladino*, Claudia Gelsumino** y Claudio Lalin**

 

Dirección Postal: Yerbal 450 9ºA (1405), Capital.
E-mail: paladino@ciudad.com.ar

 

RESUMEN

En la última década, los anestesiólogos incrementaron el uso de opioides sintéticos en el intraoperatorio. Sus principales ventajas son: producir analgesia profunda, mínima depresión cardiovascular, disminuir la respuesta endocrina al estrés, poder ser revertidos por antagonistas competitivos, poseer escasa toxicidad orgánica y no desencadenar hipertermia maligna. Los opioides tienen, como contrapartida, la capacidad de provocar depresión respiratoria postoperatoria importante, dosis-dependiente. Algunas características farmacocinéticas de los opioides utilizados no satisfacen íntegramente algunos requerimientos de los anestesiólogos. Es por ello que la investigación prosigue, básicamente, en dos direcciones: terminación previsible de su efecto farmacológico y menor depresión respiratoria postoperatoria. El remifentanilo es un agonista de los receptores mu, con una relativa unión a los receptores kappa y delta. Su perfil farmacodinámico es similar a los del fentanilo y el alfentanilo. Su farmacocinética le permite comportarse como una droga de acción corta. Es metabolizado por esterasas sanguíneas y de otros tejidos, permitiendo un extenso y rápido metabolismo, sin participación hepática.
Sus características cinéticas permiten pensar que su uso será adecuado en aquellas situaciones en las que se requiere una relación dosis-efecto previsible, rápidos cambios en la profundidad, una rápida desaparición de la depresión respiratoria, un plano anestésico profundo con rápida recuperación y un bloqueo autonómico profundo.

 

SUMMARY

During the last decade anesthesiologists have increased the use of synthetic opioids intraoperatively. Their main advantages are: to produce deep analgesia and minimum cardiovascular depression, to diminish the endocrine answer to stress, they may be reverted by competitive antagonists and to have scarce organic toxicity. Opioids have as compensation the capacity to cause important postoperative breathing depression, dose-dependant. Some pharmacokinetic characteristics of the used opioids do not fully fulfill some of anesthesiologists’ requirements that’s why the investigation proceeds, basically, in two ways: predictable termination of its pharmacological effect and less postoperative respiratory depression. Remifentanil is an agonist of mu receptors, with a relative bind to kappa and delta receptors. Its pharmacodynamic profile is similar to that of fentanyl and alfentanil. Its pharmacokinetics let it act as a short-action drug, it is metabolized by blood and other tissues esterase, allowing an extensive and quick metabolism, without liver participation. Their kinetics characteristics let us think that their use will be adequate in those situations that a predictable dose-effect relationship is needed, quick changes in depth, quick dissappearance of breathing depression, a deep anesthetic stages with quick recovery and deep autonomous blockade.

Palabras Claves: Opioides. Remifentanilo. Efectos adversos. Depresión respiratoria. Usos.
Key Words: Opioids. Remifentanil. Adverse effects. Breathing depression. Uses.

 

Introducción

En la última década, los anestesiólogos incrementaron el uso de opioides sintéticos en el intraoperatorio. Sus principales ventajas son:

Los opioides tienen, como contrapartida, la capacidad de provocar depresión respiratoria postoperatoria importante, dosis-dependiente. Afectan tanto el volumen como la frecuencia respiratoria a nivel de los centros respiratorios del tronco cerebral, deprimiendo la respuesta a los cambios en el pH y del CO2. Hace 25 años, Marks y Sachar documentaron que el 25 % de los pacientes con dolor agudo o crónico tenían problemas. Al ser tratados con opioides, muchos de estos pacientes estaban afectados por dos problemas fundamentales: la falta de eficacia del tratamiento y los efectos colaterales, básicamente la depresión respiratoria.1

Algunas características farmacocinéticas de los opioides utilizados no satisfacen íntegramente algunos requerimientos de los anestesiólogos. Es por ello que la investigación prosigue, básicamente, en dos direcciones: terminación previsible de su efecto farmacológico y menor depresión respiratoria postoperatoria.2

El mejor conocimiento de la neurofisiología y nuevas formas de administración han permitido un uso más racional de las drogas. Por otro lado, la industria farmacéutica sigue poniendo en el mercado nuevas drogas con un perfil cinético adecuado, satisfaciendo los requerimientos de los anestesiólogos. Un ejemplo de ello es el nuevo opioide denominado remifentanilo. El fin de este artículo es actualizar la farmacología de esta droga y la reformulación de las causas concurrentes que potencian la disminución de la ventilación. El conocimiento de estos conceptos permitirá minimizar riesgos y maximizar beneficios.3

 

Fisiología De La Respiración

En principio, el control de la respiración involucra mecanismos reflejos y bioquímicos que están desarrollados a término en el recién nacido. Aunque la actividad de los quimiorreceptores está presente al nacer, la eficacia en su respuesta es menor ante las modificaciones del tenor de oxígeno y dióxido de carbono. Para la correcta integración del impulso respiratorio existen mecanismos centrales y periféricos. De su conocimiento depende la posibilidad de efectuar un diagnóstico etiológico y un enfoque terapéutico correctos.4 (Figura I)


 Mecanismos de la respiración.

 

Mecanismos Centrales

Los quimiorreceptores centrales están localizados en la parte ventral del bulbo y responden fisiológicamente a cambios en el pH del LCR como consecuencia de cambios en la PaCO2.

Las neuronas del centro respiratorio central y dorsal tienen un papel fundamental en la respiración. La utilización de opioides actuando sobre receptores en dicha región produce una depresión dosis-dependiente. Esta depresión va a depender del número de moléculas del fármaco que llegan a la biofase en una unidad de tiempo. Esto tiene que ver, entre otras variables, con la farmacocinética del opioide, la velocidad de inyección, la concentración de la droga y la velocidad de llegada de la sangre al SNC.

El dolor clásicamente se ha descripto como un fuerte estimulante de la respiración y el despertar anestésico. Este reflejo sería mediado a nivel hipotalámico.

 

Mecanismos Periféricos

Existen otros quimiorreceptores periféricos mediados por catecolaminas, que son deprimidos por los narcóticos localizados en la bifurcación de la carótida primitiva. Los impulsos respiratorios también son regulados por los estímulos que parten de este grupo de receptores.

La integración del movimiento respiratorio depende también del correcto funcionamiento de la musculatura respiratoria y de la pared torácica.

Los mecanismos reflejos intrapulmonares, a través de los mecanorreceptores, también participan en la ventilación.

Es fundamental considerar para la eficacia del intercambio gaseoso la integridad de los pulmones.

El aumento de la concentración inspiratoria de O2 deprime la respiración, mientras que las concentraciones bajas la estimulan. Sin embargo, un cambio en la concentración inspiratoria de oxígeno durante el período postnatal inmediato afecta, sólo de manera transitoria, a la ventilación, cesando sus efectos al cabo de 120 segundos. La hipoxia aumenta la pendiente de curva que representa la respuesta ventilatoria al CO2 y, recíprocamente, la hipercapnia potencia la respuesta a la hipoxia.5

El enfermo responde incrementando la ventilación cuando se produce un aumento de la concentración inspiratoria de CO2. La pendiente de la curva que representa la respuesta al mismo está regulada por los quimiorreceptores. Al nacer, éstos funcionan con presiones arteriales de CO2 más bajas y, por lo tanto, la curva se encuentra desplazada a la izquierda en comparación con el adulto, de tal forma que el incremento de la ventilación debido al aumento de PaCO2 comienza a niveles más bajos de dicho gas.

Dosis de 2 a 5 µg/kg. de fentanilo desplazan la curva del PaCO2 hacia la derecha. El 55 % de los pacientes recuperaron la capacidad de respuesta al gas en 2 horas. El 100 % de los pacientes se recuperaron a las 4 horas.4,5

La intensidad y duración de la depresión respiratoria producida por los opioides guardan relación con la dosis administrada, la velocidad de inyección, las interacciones farmacológicas, el estado y la edad del paciente y la farmacocinética del narcótico utilizado.5

 

Farmacología Del Remifentanilo

El remifentanilo es un agonista de los receptores mu, con una relativa unión a los receptores kappa y delta. Su perfil farmacodinámico es similar a los del fentanilo y del alfentanilo. Una dosis de remifentanilo administrado por vía intravenosa tendría una potencia 20 a 30 veces mayor que la del alfentanilo y 2 a 3 veces mayor que la del fentanilo; sin embargo, llega al mismo efecto máximo, es decir, tiene la misma eficacia.

Su pKa es de 7,07 y el pH de la solución a inyectar es de 2,5 a 3,5.

Es químicamente un derivado piperidínico similar al resto de los fentanilos, pero incluye en su molécula un enlace ester.6,7

Este grupo químico permite que sea metabolizado por esterasas sanguíneas y de otros tejidos, permitiendo un extenso y rápido metabolismo, sin participación hepática. Tiene una vida media de distribución alfa muy corta (50 segundos, aproximadamente) y una vida media de eliminación beta corta (de 3,8 a 6,3 minutos), con metabolitos activos, pero de escasa eficacia y potencia, que no contribuye al efecto farmacológico.

Este tipo de metabolización permite una mayor previsibilidad en la duración de acción de esta droga, ya que prácticamente no se redistribuye ni se acumula en tejidos periféricos como el músculo o la grasa, no permitiendo renarcotizaciones posteriores como puede ocurrir con los otros opiáceos. Este tipo de metabolismo esterásico parece ser un sistema metabólico muy amplio con muy poca variabilidad individual. No está influenciado por la deficiencia de la pseudocolinesterasa. Tampoco es influenciado por los fallos renales o hepáticos en tanto no alteren la concentración de proteínas.7,8

Su comienzo de acción es rápido, semejante al del alfentanilo; su duración de acción es corta y su volumen de distribución es 0,39 l/kg.

Su farmacocinética se caracteriza por un pequeño volumen de distribución, un rápido aclaramiento plasmático y una acción poco variable y bastante previsible. La consecuencia de estas características cinéticas permite una rápida modificación de la magnitud del efecto en respuesta a las modificaciones en la administración y permite una rápida y segura terminación de su acción. Este perfil farmacocinético permite su utilización en perfusión continua.7

Se une aproximadamente un 70 % a las proteínas plasmáticas.

La concentración máxima en el sitio de acción después de la inyección en bolo es rápida: 1,5 minutos. A los seis minutos de inyectado sólo queda el 20 % de lo administrado, contra el doble del alfentanilo. Esto permite la menor posibilidad de acumulación de los opioides en uso clínico actual. Modelos farmacocinéticos por computación sugieren que la concentración en el sitio de acción, independientemente de la duración de la perfusión, permite predecir, a los 10 minutos de interrumpida la misma, que la concentración baje el 80 %. Esto permite una gran previsibilidad en la terminación de sus efectos, tanto beneficiosos (analgesia) como indeseables (depresión respiratoria). La vida media sensible al contexto descripta por Hughes es cercana a los 5 minutos. (Tabla I)

Tabla I
Vida media sensible al contexto de los opioides según información Lab. Glaxo-Welcome

Duración de la infusión en minutos

Remifentanilo

Alfentanilo

Fentanilo

Sufentanilo

60

5,4

33

20

20

120

5,4

50

39

28

360

5,4

60

230

43

El efecto de una dosis en bolo de 1-2 µg/kg. dura de 3 a 5 minutos.11

Un volumen de distribución pequeño tiende a disminuir el tiempo de recuperación, mientras que una disminución en la depuración tiende a prolongarlo.7,12,13

Disminuye la PIC como todos los opioides.5

La duración de sus efectos es efímera, independientemente de la dosis administrada; aun por períodos de tiempo prolongados, como más de 9 horas, desaparece el 80 % de la dosis administrada. Su dosificación es fácil de ajustar por su rápido comienzo y la rápida reversibilidad de su acción por metabolismo enzimático, sin acumulación.

 

¿Cuándo Es Conveniente Su Uso?

Las implicancias potenciales de sus características cinéticas permiten suponer que será adecuado su uso cuando (Tabla II):

Tabla II
Características farmacológicas del remifentanilo

Analgésico potente.

Depresor respiratorio dosis- dependiente

Los efectos sedantes y analgésicos son paralelos a la depresión respiratoria.

Reduce la CAM, con efecto techo

Modesta sinergia en el efecto hipnótico de los inductores.

Inhibición importante con los efectos neurovegetativos intraoperatorios(0,5-2 µg/kg. en perfusión).

Estabilidad hemodinámica.

Modifica la respuesta de los linfocitos T.

Patrones en el EEG similares a los otros fentanilos.

Puede ocasionar náuseas y vómitos.

Causa rigidez muscular.

Puede causar adicción.

Potencialmente también puede producir efectos adversos característicos como:

La farmacocinética del remifentanilo ofrece ventajas exclusivas dentro de los opioides en uso clínico en la actualidad, con los efectos adversos de todos los fentanilos.

Utilizando dosis de carga de 2 µg/kg. se ha visto, al igual que otros autores7,8,9, cambios hemodinámicos como bradicardia del orden del 30 % y una hipotensión variable según la velocidad de inyección y estado previo del paciente. Este efecto se minimizó disminuyendo la dosis a 1 µg/kg. e inyectando la dosis en 30 a 40 segundos. Se prosigue, luego de la dosis de carga, con un goteo endovenoso con bomba de jeringa, a razón de 1 µg/kg./min. La depresión respiratoria es paralela a la analgesia.

 

Depresión Respiratoria: Factores Concurrentes

Una serie de factores concurren para modificar la magnitud de la depresión respiratoria durante la recuperación anestésica. Pueden ser sistematizados como factores inherentes al paciente, al tipo de cirugía, variaciones farmacocinéticas e interacciones farmacológicas. (Tabla III)

Tabla III
Factores concurrentes que modifican la magnitud de la depresión respiratoria postoperatoria

Paciente

Edad
Sexo
Estado general
Patologías agregadas

Cirugía

Región anatómica
Magnitud
Equipo quirúrgico
Ventilación

Variaciones farmacocinéticas del opioide

Cardiocirculatorias
Respiratorias
SNC

Interacciones farmacológicas

BDZ
Hipnóticos
Inhalatorios
Agonistas alfa-2
Relajantes musculares

 

Factores Inherentes Al Paciente

Edad

La literatura está repleta de conflictivos reportes sobre los efectos de los opioides con las variaciones por la edad y los distintos requerimientos analgésicos. Tanto en neonatos y lactantes pequeños como en ancianos existe una mayor sensibilidad con su uso, por lo que se maximizarán los recaudos en la titulación en las edades extremas. Shafer aconseja bajar las dosis al 50 %. 7,10

Sexo

Las modificaciones farmacocinéticas dependen de la distinta relación lípidos/proteínas. Para el remifentanilo las variaciones son poco duraderas por su pequeño volumen de distribución.

 

Estado General

El estado general del paciente es un importante factor a ser considerado en el momento de evaluar la magnitud y duración de la depresión respiratoria, puesto que todas las alteraciones en la fisiología y fisiopatología del enfermo repercutirán sobre la farmacocinética de la droga empleada.

Es así como todas aquellas patologías que provoquen una disminución o aumento de las proteínas plasmáticas, en especial disminución de la albúmina y aumento de la alfa glicoproteína ácida, harán variar la tasa droga libre.

La desnutrición o la pérdida de tejido muscular y/o graso harán disminuir el volumen de distribución, con lo que aumentará la magnitud y duración de los efectos de los opioides, tanto los beneficiosos como los indeseables.

La hipotermia es un factor importante a tener en cuenta, ya que potencia la depresión respiratoria.5,13

 

Patologías Agregadas

En pacientes con patologías agregadas (tales como sepsis, hemorragia intracraneal, convulsiones, infecciones respiratorias, obstrucción de la vía aérea, insuficiencia cardíaca, cardiopatías, hiponatremia, hipocalcemia, hipo o hiperglucemia) pueden observarse prolongadas e incompletas recuperaciones postanestésicas.

Los problemas respiratorios pueden provenir de varios factores; por ejemplo, por edema, disfunción de cuerdas vocales, etc.

La incompetencia laríngea es común, puede durar varios días después de la cirugía y es independiente de los niveles residuales de anestésicos en pacientes que estuvieron intubados.

Los opioides reducen algunos reflejos de la respiración; entonces, aquellos pacientes con enfermedades respiratorias o musculares requerirán vigilancia y atención especial.

La presencia de hipoxemia se detecta con la oximetría de pulso y la administración de oxígeno suplementario puede reducir su incidencia.

La hipoxemia ocurre comúnmente en el período postoperatorio (Tabla IV) y es el precursor de severos eventos adversos, incluyendo náuseas, vómitos, isquemia miocárdica e inestabilidad hemodinámica. La hipoxia, concomitantemente con la hipercarbia, produce estímulo sobre el sistema nervioso autonómico y simpático.

Tabla IV
Causas de disminución de la tensión alveolar de oxígeno en la sala de recuperación

Obstrucción de las vías respiratorias

Depresión respiratoria central

Depresión respiratoria periférica

Enfermo inconsciente

Opioides

Relajantes

Trauma en la intubación

Hipnóticos

musculares

Edema por compresión

Anestésicos

Vendajes

Edema laríngeo

Edema cerebral

Dolor

Secreciones

Apneas

Fracturas

Vómito

postanestésicas

óseas

Hemorragias

 

 

Cuerpos extraños (dientes, alimentos, etc.)

 

 

Edema pulmonar no cardiogénico

 

 

Laringoespasmo

 

 

Broncoespasmo

 

 

En todos los pacientes con factores predisponentes (como ser menores de un año de edad, dosis medias o altas, estado general pobre, patologías agregadas, etc.) se deberá contar con la posibilidad de ventilación mecánica adecuada durante el postoperatorio inmediato (6-12 hs). En estos pacientes será necesario monitorizar más intensamente la ventilación durante las primeras 24 horas del postoperatorio después de haber recibido dosis medias o altas de morfínicos.

En estos pacientes estaría indicado el uso de remifentanilo, por sus características farmacocinéticas que permiten que no haya acumulación de la droga independientemente del tiempo y las dosis administradas.

La obesidad es otra patología que puede aumentar la magnitud de la depresión respiratoria, por una mayor redistribución. En estos pacientes la dosificación debe hacerse sobre el peso magro teórico. Con el remifentanilo es más probable que este cálculo no se acompañe de depresión respiratoria.

 

Factores Inherentes A La Cirugía

La Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) incluye entre los factores asociados a la hipoxemia: la región anatómica, la duración de la cirugía y la anestesia, la calidad del equipo quirúrgico.

 

Región Anatómica

La cirugía de tórax y de abdomen superior dificultan la ventilación. El dolor produce discoordinación en la respiración, pobre excursión tóracoabdominal, atelectasias, tos limitada, neumonía, hipoxia e hipercarbia. El control del dolor permite atenuar o prevenir estos problemas.

Luego de una cirugía, los volúmenes respiratorios se ven reducidos, ocurren cambios en los gases, alteración del trabajo respiratorio, deterioro de la función mucociliar, disminución de la capacidad funcional residual y disfunción diafragmática. Estos problemas persisten a través de los días en el postoperatorio y se asocian a un mal manejo del dolor, injuria quirúrgica y distensión abdominal. Dichos cuadros se agravan en pacientes con problemas pulmonares, musculares, requiriendo estrictos controles en la sala de cuidados intensivos.

 

Magnitud

El tipo de cirugía y la magnitud del impacto de la misma sobre la homeostasis determinan la evolución postoperatoria. El anestesiólogo atento deberá compensar este golpe en la medida de sus posibilidades, adecuando el plano anestésico y el mantenimiento de los parámetros dentro de la mayor normalidad posible.

 

Equipo Quirúrgico

La delicadeza, cuidados y conocimientos del cirujano y sus ayudantes permite disminuir el impacto del trauma quirúrgico.

 

Tipo De Ventilación Intraoperatoria

La hiperventilación hipocápnica aumenta y prolonga la depresión respiratoria. La hiperventilación intraoperatoria influye significativamente en la duración del efecto de los opioides. La misma prolonga la duración de los efectos depresores de la respiración. La recuperación de los niveles de CO2 para mantener la respiración espontánea es lenta. La hiperventilación prolongada disminuye la cantidad total de CO2 total. Además, la alcalosis resultante de la hiperventilación produce una mayor distribución de los opioides, principalmente en las neuronas. Asimismo, la acidosis respiratoria y el incremento del pH del intersticio aumentan la fracción ionizada del fentanilo, impidiendo su salida de la célula.

En el período postoperatorio existen una serie de factores que estimulan la respiración: dolor, frío, ruido, contacto físico, aspiración de secreciones, traslados y otros estímulos ambientales que tienden a contrarrestar la depresión respiratoria. Los pacientes, al dejar de ser estimulados por estas circunstancias, pueden llegar a tener una nueva depresión respiratoria, por diversas causas, entre ellas endógenas.

 

Variaciones Farmacocinéticas

Una correlación muy cercana entre las concentraciones plasmáticas y la depresión ventilatoria es evidente y es una medida indirecta de la concentración de fentanilo y alguno de sus derivados en biofase. Cuando son utilizadas dosis bajas, la concentración de la droga en plasma y en sus receptores rápidamente cae por debajo del umbral para el efecto buscado. Aumentando la dosis, se producirá una prolongación de sus efectos. La repetición de una misma dosis de fentanilo, sufentanilo y alfentanilo a intervalos regulares produce la acumulación de la droga en el cuerpo. No solamente se producirán mayores picos de concentración plasmáticos luego de cada inyección, sino que se producirán incrementos proporcionales en la ETCO2 y una prolongación de sus efectos. Como se vio más arriba en el uso de remifentanilo, estos pasos son mucho menos significativos en el tiempo por su pequeño volumen de distribución y rápida depuración.15,16 (Tabla V)

Tabla V
Factores que aumentan la magnitud y la duración de la depresión respiratoria de los opioides clásicos. Ninguno de ellos resulta importante para el remifentanilo

Dosis

Disminución del gasto cardíaco

Forma de administración (bolo vs. goteo)

Picos secundarios a partir de los tejidos periféricos

Disminución del flujo

Acidosis respiratoria,

hepático

aumento de la ionización

Sueño

en el receptor

Extremos de la edad

Alcalosis respiratoria (aumento fracción no ionizada)

 

Cardiocirculatorias

Cuando se consideran los efectos del fentanilo, alfentanilo o sufentanilo se ve que un aumento en la dosis produce efectos más intensos, debido a su farmacocinética lineal. A mayor concentración plasmática, mayor efecto. Estos postulados son válidos cuando se analiza la cinética de la droga en bolo o en goteo. Por lo tanto, todos aquellos procesos que disminuyan la llegada de los fentanilos en general a los tejidos periféricos y al hígado disminuyen la redistribución y el metabolismo, aumentando el tiempo de acción en el compartimento central. El remifentanilo, por ser metabolizado tanto a nivel plasmático como tisular por esterasas inespecíficas y tener poca distribución periférica, no prolonga significativamente su tiempo de permanencia a nivel plasmático ni es necesaria una titulación muy cuidadosa en pacientes con alteraciones hemodinámicas.1,17,18

 

Respiratorias

Todos los opioides con acción sobre el receptor mu2 producen depresión respiratoria por acción directa sobre el centro respiratorio. Además, reducen la sensibilidad al CO2 de los centros y aumentan el nivel de apnea por debajo de la cual no se inicia la ventilación espontánea, en ausencia de hipoxia.

Por otra parte, los morfínicos alteran la regulación del ritmo respiratorio. Pueden aumentar las pausas respiratorias, retrasar la espiración y producir una respiración irregular y/o periódica con volúmenes corrientes reducidos, normales o aumentados4,5. En la recuperación anestésica estas características diferencian la hipoventilación morfínica de la producida por los bloqueantes neuromusculares u otras causas.

Disminuyen la actividad ciliar de las vías aéreas.

En general, a dosis equipotentes todos los fentanilos producen la misma magnitud de depresión respiratoria, pero los tiempos y duración de las mismas son diferentes y dignos de tener en cuenta. (Tabla VI)

Tabla VI
Tiempo de depresión respiratoria máxima en minutos a dosis equipotentes

Fentanilo

Sufentanilo

Alfentanilo

Remifentanilo

5- 7

5-7

1.2

0,5 a 1

La depresión máxima con fentanilo aparece entre los 5 y 7 minutos luego de la inyección endovenosa y su duración dependerá de la dosis, del estado del paciente y de la interacción con otras drogas. Con la administración de dosis de 10 µg/kg. se han descripto apneas de más de 4 horas en mayores de 70 años, en recién nacidos y lactantes, en pacientes sépticos, desnutridos o gravemente enfermos. Dosis mayores a 50 µg/kg. hacen necesario controlar la respiración por 12 a 18 horas.1,4,13

Para el alfentanilo, la depresión respiratoria es consecuencia también de la depresión de los centros bulbares y es paralela a la analgesia y, por lo tanto, dosis-dependiente. 15-20 µg/kg. pueden producir depresión respiratoria en 60 segundos, clínicamente objetivable por más de 20 minutos. Con dosis menores, si bien producen depresión respiratoria, no se llega a la apnea en pacientes eutróficos. Para el alfentanilo es más importante la velocidad de inyección para los efectos adversos.19

La depresión respiratoria del sufentanilo tiene características temporales similares a las del fentanilo, aunque con el uso continuado la recuperación es algo más rápida.

Para el remifentanilo, la máxima depresión respiratoria ocurre antes del minuto y su duración postoperatoria se prolonga aproximadamente hasta los 10-15 minutos de suspendida la perfusión, dependiendo de las interacciones con las otras drogas. Los trabajos de Schafer en voluntarios sanos, sin otras drogas, dan una recuperación completa en alrededor de 6 minutos cuando usa dosis únicas de 4 µg/kilo. Con tiempos de infusión de 1 µg/kg. entre 30 y 60 minutos con distintos inhalatorios (sevoflurano, isoflurano, halotano) a 1 CAM se recupera la frecuencia cardíaca a los 9 minutos aproximadamente y uno o dos minutos después se recupera la respiración y el movimiento del paciente.7,10

Los tiempos son algo más prolongados cuando se utiliza propofol, tiopental o midazolam.20,21,22,23

El mirfentanilo, opioide en experimentación clínica aún, demostró en estudios preliminares una acción similar a los derivados piperidínicos, aunque estructuralmente es distinto por la introducción de una fracción heterocíclica en la molécula. Es un estimulante de los receptores mu y delta, provocando analgesia dependiente de la dosis. La droga produjo, en animales, menor depresión respiratoria y alteraciones hemodinámicas que el fentanilo. Algunos autores determinaron que podría tener especificidad por los receptores mu, pero con actividades agonistas y antagonistas. La vida media de eliminación sería de 35 minutos. Las dosis utilizadas son de 200 a 400 µg/kg. Con esa posología se demostró que produce menos depresión respiratoria que los otros fentanilos. Los estudios sobre mirfentanilo son incompletos y faltan investigaciones sobre su utilidad clínica, pero al parecer su ventaja sería una relación analgesia-depresión respiratoria más segura y podría tener una acción agonista antagonista sobre los receptores mu. No altera el sistema inmunológico.23,24,25,26

 

Sistema Nervioso Central

Las dosis bajas de narcóticos producen un efecto muy breve sobre los centros de la ventilación. La concentración plasmática y en el sitio de acción cae rápidamente por debajo del umbral, debido a la redistribución hacia los tejidos periféricos y, aproximadamente 60 minutos después, al tejido graso. Si se administran dosis mayores o reiteradas, la concentración plasmática y la biofase se mantendrán por encima del umbral de acción y se deprimirá el centro respiratorio. La redistribución en estas circunstancias no asegurará la caída del tenor plasmático del narcótico, en tanto el metabolismo y la excreción hepática y pulmonar serán las determinantes de la disminución de la concentración plasmática. Por lo tanto, la duración de la depresión respiratoria estará ligada a la t½ ß y a todos aquellos factores que la modifiquen.

En alcalosis hay vasoconstricción cerebral, disminuyendo la salida de la droga del SNC, prolongando la acción. La hemodilución también disminuye las proteínas plasmáticas aumentando la droga libre.5,20

Tal como se vio anteriormente, la velocidad de inyección influye en la llegada de los fármacos al sistema nervioso central, en mayor medida en pacientes recién nacidos y lactantes. Por esto la dosis calculada debe ser inyectada lentamente (entre 30 a 60 segundos) por vía endovenosa.

Teniendo en cuenta que la probabilidad de apnea es directamente proporcional a la magnitud de la dosis, es conveniente que al inyectar dosis medias o altas, el paciente esté correctamente intubado.1,3,5

 

Resedación

El fentanilo es el opioide que más posiblemente pueda deprimir la respiración por este mecanismo y el remifentanilo, el menos probable. A dosis altas o en goteo continuo se puede esperar una menor duración de acción, con menor depresión respiratoria, por su más corta vida media de eliminación, menor distribución a los tejidos periféricos y mayor posibilidad de metabolización en los mismos.1,2,4,5

 

Interacciones Farmacológicas

La administración concomitante de otras drogas potencia la acción depresora de los narcóticos a través de diversos mecanismos. Uno de ellos, obviamente, es la suma de efectos sobre el sistema nervioso central a través de la inhibición de la transmisión colinérgica a ese nivel y sobre la respuesta refleja de los quimio y barorreceptores periféricos y centrales. Las alteraciones en el metabolismo por competencia a nivel del sistema del citocromo p450 también pueden potenciar la depresión respiratoria.27

 

Hipnóticos Y BDZ

Se ha demostrado que el tiopental y la ketamina potencian la depresión respiratoria de los opioides.28 De las drogas que interactúan con los opioides las benzodiacepinas elevan más considerablemente el riesgo de provocar hipoventilación e hipoxemia postoperatoria.

Pequeñas dosis de fentanilo potencian los efectos hipnóticos del midazolam.29

La aparición de apnea tras la administración de BDZ es frecuente cuando el paciente recibe fentanilos; como otros efectos adversos depende principalmente de la velocidad de inyección, el estado del paciente y de la interacción con otros depresores del SNC (alcohol, antihistamínicos, propanolol, otros morfínicos, etc.).

En los pacientes con patología pulmonar obstructiva crónica la depresión respiratoria de la BDZ es más importante pero más tardía.

 

Inhalatorios

El halotano potencia los efectos de los fentanilos clásicos por alterar el flujo hepático, como todas las drogas anestésicas, pero además compite por el sistema del citocromo P450.

Los opioides producen una disminución de la CAM dependiente de la dosis y la concentración para todos los anestésicos inhalatorios. Licina y col. demostraron que la administración de morfina intratecal lumbar (15 µg/kg.) no altera la CAM de halotano en seres humanos. Esto indica que el efecto puede ser causado por acciones opioides supraespinales.30

Parece más probable que la reducción de la CAM esté mediada por las estructuras cerebrales medias, como el locus ceruleus (véase abajo).30,31,32

A menudo se combinan opioides y agentes volátiles en el curso intra y postoperatorio. En algunos pacientes, la combinación de opioides y agentes volátiles es mejor tolerada hemodinámicamente que el agente volátil por separado. Existe alguna evidencia de que el uso simultáneo de anestésicos volátiles y benzodiacepinas causa concentración aumentada de las últimas en la corteza. 33,34

 

Agonistas Alfa-2

Los agonistas alfa-2, como la clonidina y el agente más selectivo dexmedetomidina, en experimentación, son poderosos sedantes en humanos. La clonidina puede disminuir la CAM un 50 al 60 %. Ambas drogas potencian los efectos analgésicos de los morfínicos.29,30,31

¿Por qué debería un agonista alfa-2 causar hipnosis o potenciar los opioides y otros agentes anestésicos? ¿Existe un sustrato neural común que permita estas interacciones? Su efecto hipnótico está mayormente causado por la depresión de la función en el locus ceruleus (LC), el principal núcleo adrenérgico en el cerebro.36

Existe evidencia que demuestra que el LC es un sitio importante para el control del sueño, atención, memoria, analgesia y función autonómica. En la rata, la destrucción de este núcleo produce un estado de narcolepsia y disminuye la CAM de halotano en un 30-40 %.34 El LC contiene una gran variedad de neurotransmisores y tiene una alta concentración de receptores de glutamato, acetilcolina, opioides y benzodiacepinas, así como también los agonistas alfa-2. La evidencia de que el LC mediatiza algunos efectos anestésicos es circunstancial pero precisa:37

Existe evidencia de que ciertos efectos del glutamato son mediatizados por el óxido nítrico (NO) y ahora se ha demostrado que la inhibición de la sintetasa de NO disminuye la CAM del halotano.

Es posible que los más recientes agentes que afectan específicamente la neurotransmisión del glutamato o la síntesis del óxido nítrico encuentren finalmente su lugar como anestésicos endovenosos.38

 

Relajantes Musculares

Estas drogas pueden provocar hipoventilación con hipercapnia y retraso en la eliminación de los agentes volátiles. A su vez la hipotermia y la hipovolemia varían la perfusión del músculo retrasando la salida de la droga del sitio de acción.39,40

La acidosis, tanto metabólica como respiratoria, prolonga los efectos de los bloqueantes y puede antagonizar el efecto de la neostigmina.

El bloqueo neuromuscular residual puede conducir a la fatiga muscular, en particular del diafragma. Esto tiene mayor incidencia en los primeros 5 o 6 meses de vida, cuando la unión neuromuscular es inmadura y el músculo tiene una elevada proporción de fibras tipo II, no resistentes a la fatiga. Un signo seguro de adecuada recuperación en los niños de la función neuromuscular es la capacidad de la flexión de la rodilla sobre el abdomen. En los adultos y niños mayores es muy útil el monitoreo de la función neuromuscular y el criterio clínico del anestesiólogo.

 

Diagnóstico

Los indicadores clínicos inespecíficos de la depresión respiratoria por opioides incluyen sedación, letargia, apatía, disforia, náuseas, vómitos, prurito (especialmente facial), miosis, supresión de la tos y disminución de los movimientos “abdominotorácicos”. La retención urinaria suele acompañar la acción de los opioides. También pueden producir bradicardia enmascarando efectos simpáticos producidos por la hipoxia. Ocasionalmente pueden producir neuroexcitación. Todos ellos deben ser considerados como posibles signos de depresión respiratoria.

Entre los métodos de control de la función respiratoria se encuentran la oximetría de pulso periférico, la determinación de niveles de CO2 en gas espirado y la gasometría en sangre arterial.5,38

 

Enfoque Terapéutico De La Depresión Respiratoria

Es primordial recordar que la hipoxia resulta en una severa e irreversible injuria neurológica en 5 a 10 minutos, por lo tanto debemos tener presente la prevención del cuadro con oxigenoterapia y el enfoque terapéutico con antagonistas y/u otras drogas.

El tratamiento medicamentoso debe ser específico. El uso de antagonistas completos como naloxona es el más efectivo, pero no está libre de efectos adversos que pueden ser peligrosos para la vida del paciente. Asimismo debe ser considerado el uso de sustancias agonistas antagonistas, como la nalbufina.40

La naloxona es el prototipo de reversor de los efectos opioides. Actúa en todos los receptores opioides pero tiene gran afinidad por los receptores mu. Puede revertir todos los efectos de los opioides, incluyendo analgesia, sedación, depresión respiratoria, prurito, tórax leñoso, cólico biliar o retención urinaria.

La duración de los efectos de la naloxona es muy corta por la rápida redistribución; con lo que es posible la reaparición de los efectos opioides, por lo que la vigilancia continua es importante más allá de la posibilidad de utilizar dosis repetitivas del reversor.41,42

La reversión de opioides puede producir importantes consecuencias hemodinámicas, tales como aumento en la presión arterial y frecuencia cardíaca, edema pulmonar, arritmias y otros signos y síntomas; consecuencias del aumento de liberación de epinefrina y norepinefrina, pudiendo llegar al paro cardiocirculatorio. La naloxona produce aumento de la presión sistólica. También produce aumento del consumo metabólico de oxígeno cerebral y aumento del flujo sanguíneo cerebral y su uso debe ser adecuadamente titulado.

En dosis clínicas la naloxona revierte los efectos mu rápidamente. Dosis de 1 a 2 µg/kg. titulados en bolos de 0.5-1 µg/kg. cada 2-3 minutos restauran la ventilación espontánea en pocos minutos.

La recurrencia de la depresión ventilatoria se debe tanto a la corta duración de acción de la naloxona como a la redistribución de los opioides del compartimento periférico (músculo, secuestro por el estómago por atrapamiento iónico, secuestro pulmonar, etc.).

Algunos pacientes requieren el mantenimiento de infusiones continuas para prevenir renarcotizaciones; se recomiendan regímenes de 1 µg/kg./hr.1,5,42,43,44

 

Tórax Leñoso

Una complicación respiratoria de frecuencia variable es el tórax leñoso o tórax de madera.

En general todos los opioides pueden aumentar el tono muscular y su incidencia puede variar entre muy amplios porcentajes según cuáles sean los autores consultados. Este cuadro se caracteriza por un aumento del tono de los músculos del tronco y abdomen. La rigidez suele comenzar cuando el paciente pierde la conciencia; sin embargo, muchas veces se presenta con el paciente consciente y aun cuando se recupera de la anestesia, llegando a alterar la ventilación y cierre de la glotis, en pacientes no relajados.

La rigidez muscular puede pasar por cuatro grados. De este modo:

El grado 0 no presenta inconvenientes para la ventilación manual ni se palpan rigideces; mientras que en el grado siguiente, si bien no hay dificultades para la ventilación, hay rigidez a la palpación en extremidades o abdomen que no impiden la flexión manual. El grado 2, en cambio, presenta dificultad para ventilar y se percibe claramente la rigidez en extremidades y abdomen. Por último, en el grado 3, es virtualmente imposible la ventilación manual y se constata una gran contractura muscular generalizada. Los opioides sintéticos pueden provocar “tórax leñoso” tanto en la inducción como en la recuperación anestésica.5

En la determinación de la frecuencia mucho tiene que ver la capacidad de buscar los primeros signos. La rigidez es más frecuente con el uso de altas dosis, con la inyección rápida en el bolo y cuando se administra concomitantemente óxido nitroso. Se ha observado que con el uso de alfentanilo ha aumentado la incidencia de esta complicación.46,47

Puede prevenirse o antagonizarse la rigidez con dosis bajas de rocuronio (0,1 a 0,3 mg/kg.) o pancuronio (0,03 a 0,1 mg/kg.) u otros relajantes en dosis equipotentes. La naloxona también revierte estos efectos. Su uso es aconsejable fuera del acto quirúrgico.5

Si bien la succinilcolina logra resolver rápidamente la rigidez, estudios recientes han determinado que los relajantes que actúan sobre los receptores presinápticos serían más efectivos para minimizar la rigidez que aquellos que actúan a nivel postsináptico.

Como hemos dicho, la rigidez puede presentarse en la recuperación postanestésica y estaría relacionada con el movimiento o mejoría en la irrigación del músculo en los momentos que siguen al despertar, que movilizaría el opioide almacenado en la masa muscular. Por lo tanto, el uso de remifentanilo disminuye notablemente la posibilidad de un tórax leñoso postoperatorio.6,7

 

CONCLUSIONES

Del conocimiento de la farmacocinética diferencial del remifentanilo surgen las ventajas potenciales de esta droga, en relación con la depresión respiratoria postoperatoria y sus indicaciones comparada con la de los otros fentanilos clásicos. Las diferencias farmacocinéticas simplifican su uso fundamentalmente en los pacientes con edades extremas, con patologías agregadas y pacientes críticos.7,10,48,49

Esto no significa que un adecuado uso de ellos, basado en el perfil farmacocinético, no nos permita evitar la hipoventilación. Pero las variables posibles de potenciar su acción son múltiples y a veces difíciles de evaluar y controlar. Por lo tanto, es importante pensar que el juicio final del anestesiólogo al evaluar la relación costo-beneficio determinará qué droga es más adecuada, su estrategia y táctica para el postoperatorio inmediato. Pero es indudable que el aporte de remifentanilo es valioso y nos permite contar con una nueva opción entre las interesantes drogas que son para el anestesiólogo los opioides.

Como corolario debe destacarse del remifentanilo:

Las implicancias de sus características cinéticas permiten pensar que su uso será adecuado en aquellas situaciones en que:

Potencialmente también puede producir efectos adversos como:

Un concepto ha cambiado con respecto a la importancia de la vida media de eliminación en los pacientes medicados con drogas en perfusión. La vida media es la relación entre el volumen aparente de distribución y la depuración de la droga del plasma. Cuando una droga como el remifentanilo no se distribuye extensamente en los tejidos periféricos, los efectos son más previsibles con menos variaciones interindividuales.

 

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