Náuseas e Vômitos em Anestesia: Fisiopatologia e Tratamento*.

REV BRAS ANESTESIOL, 1999; 49: 1: 65-79 ARTIGO DE REVISÃO

Wilson Andrade Carvalho, TSA**, Pedro Thadeu Galvão Vianna TSA*** José Reinaldo Cerqueira Braz, TSA***

 

Correspondência para: Dr. Wilson Andrade Carvalho Av. Augusto Lopes Pontes, 6411301 - Costa Azul 41740-170 Salvador, BA

 

SUMMARY

Nausea and Vomiting in Anesthesia: Pathophysiology and Treatment

Unitermos - Complicações: Náusea, Vômito
Key Words - Complications: Nausea, Vomiting

 

Náuseas, vômitos e dor constituem as complicações mais freqüentemente observadas no pós-operatório com anestesia geral, regional ou local. Mais recentemente, com a introdução das novas drogas anestésicas e de potentes antieméticos, foi constatada uma substancial redução na incidência das náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) que no passado atingia percentagens de até 75-80%1. Apesar deste avanço terapêutico as náuseas e vômitos ainda determinam significativa morbidade pós-operatória, correspondendo, na atualidade, a uma incidência em torno de 25-30% em adultos e até 38% em crianças, podendo representar incidência bem mais elevada dependendo de características relacionadas com o paciente, o procedimento cirúrgico, a técnica anestésica e as drogas utilizadas na anestesia2,3.

A ocorrência de náuseas e vômitos no paciente cirúrgico traz diversas conseqüências de ordem médica e econômica, contribuindo para uma recuperação mais prolongada e consequentemente uma maior permanência no leito hospitalar. Representa, sem dúvida, um efeito colateral desagradável e angustiante para o paciente.

Episódios violentos de vômitos podem estar associados à Iaceração esofágica, resultando em hemorragia (síndrome de Mallory-Weiss) ou em rotura do esôfago (síndrome de Boerhaave). Podem também ocasionar fratura de costelas, herniação gástrica, fadiga muscular, tensão em fios de sutura da ferida cirúrgica, com risco de deiscência, notadamente nas cirurgias abdominais.

Uma das mais sérias conseqüências dos vômitos, com elevada taxa de mortalidade, é a pneumonia aspirativa. A aspiração pode ocorrerem anestesia geral, seja durante a indução ou na recuperação, quando os reflexos laríngeos e de fechamento da glote encontram-se deprimidos. Ou ainda nas intoxicações exógenas com depressão do SNC, nos comatosos, nos traumas, nos afogamentos e nos idosos. A aspiraçao do conteúdo gástrico ácido promove a síndrome de Mendelson, que se caracteriza inicialmente por broncoespasmo difuso, hipoxemia, evoluindo posteriormente para edema pulmonar. As complicações pulmonares dependem da quantidade aspirada e da acidez do material. Nos casos mais graves a aspiração envolve volume superior a 25 ml do conteúdo gástrico com pH inferior a 2,54,5,6.

As conseqüências metabólicas do vômito grave incluem anorexia, desidratação e desequilíbrio eletrolítico, que são mais freqüentes em pacientes idosos, debilitados e em crianças, principalmente após jejum prolongado.

 

Fisiopatologia

Náusea é definida como uma desagradável sensação subjetiva, referida na faringe e abdome superior, associada com o desejo de vomitar ou com a sensação de que o ato do vômito é iminente. Pode ser breve ou prolongada, ocorrendo geralmente em "ondas" e precede o episódio de vômito ou ocorre isoladamente7. É usualmente acompanhada da perda do tono gástrico, contração duodenal e refluxo do conteúdo intestinal para o estômago1.

Vômito é conceituado como uma expulsão forçada do conteúdo gástrico através da boca e é usualmente, mas nem sempre, precedido por vômitos secos em que não ocorre expulsão do conteúdo gástrico. É acompanhado por forte e sustentada contração dos músculos abdominais, abaixamento do diafragma e abertura do cárdia1,7,8.

Vômito seco é definido como contrações espasmódicas e rítmicas dos músculos respiratórios incluindo o diafragma, músculos da parede torácica e parede abdominal, sem a expulsão do conteúdo gástrico1.

O ato do vômito envolve uma seqüência de eventos ou fases consecutivas que podem ser divididas em fases de pré-ejeção, de ejeção e de pós-ejeção.

A fase de pré-ejeção ou fase prodrômica é caracterizada por sensação de náusea, juntamente com sinais autonômicos, como salivação, deglutição, palidez e taquicardia. Nesta fase de pré-ejeção os sinais de sudorese fria, vasoconstricção cutânea e dilatação pupilar são mediados pelo simpático, enquanto a salivação é mediada pelo parassimpático. A fase de pré-ejeção é usualmente, mas não invariavelmente, seguida pela fase de ejeção. Afase de ejeção érepresentada pelo võmito seco e o vômito propriamente dito. O vômito seco é caracterizado por movimentos inspiratórios rítmicos e sincrônicos do diafragma, músculos abdominais e intercostais externos, enquanto a boca e a glote permanecem fechadas. Quando a porção antral do estômago se contrai a porção proximal se relaxa, mediada por nervos aferentes vagais que ativam neurônios pós-ganglionares da parede do estômago e o conteúdo gástrico oscila entre o estômago e o esôfago. Estes neurônios provavelmente tem como neurotransmissoreso polipeptídio vasoativo intestinal (VIP) ou o óxido nítrico. Durante o vômito seco os músculos abdominais e o diafragma contraem sincronicamente, enquanto a porção hiatal do diafragma não se relaxa, concorrendo elevação da pressão intra-abdominal associada a redução na pressão intra-torácica. Em contraste, durante o ato do vômito o relaxamento do hiato diafragmático permite a transferência da pressão intra-abdominal para o tórax. A contração dos músculos reto abdominais e do oblíquo externo da parede anterior do abdome, o relaxamento do esfíncter esofágico, o aumento da pressão intra-torácica e intra-gástrica, a peristalse reversa e a abertura da glote e da boca, resultam na expulsão do conteúdo gástrico, constituindo o ato do vômito propriamente dito. A contração retrógrada está sob o controle vaga[ e o neurotransmissor envolvido é a acetilcolina. Os dois eventos motores que ocorrem no intestino são de particular interesse no reflexo do vômito - o relaxamento gástrico servindo para confinar ao estômago a toxina ingerida oralmente, e a contração intestinal retrógrada para retornar qualquer conteúdo gástrico contaminado para o estômago e mais facilmente disponível para ejeção. A fase de pós-ejeção consiste de respostas autonômicas e viscerais que promovem o retorno do organismo a uma fase quiescente comou sem náuseas residuais1,7,9.

O mecanismo do reflexo do vômito envolve três grandes componentes: os detectores ou aferentes eméticos, um mecanismo central de integração do reflexo e uma via eferente ou motora (Figuras 1 e 2)10.


Representação Esquemática do Reflexo do Vômito


Arco Reflexo do Vômito9 ZQG - Zona Quimiorreceptora de Gatilho

Como a função precípua do reflexo do vômito é a de proteção contra a ingestão acidental de toxinas ou de alimentos contaminados, não ésurpreendente que o estômago e o intestino tenham sistemas de detecção capazes de ativar o reflexo. O nervo vago é o principal aferente dos estímulos eméticos produzidos no aparelho gastrointestinal seguido do aferente simpático. Estimulação elétrica do aferente vagal abdominal é capaz de induzir vômitos dentro de 20 segundos. Dois tipos principais de aferentes vagais estão envolvidos na resposta emética: I) Mecanorreceptores localizados na parede musculardo intestino podendo ser ativados por contração ou distensão do aparelho gastrointestinal. A distensão do antro gástrico ou do intestino delgado proximal pode induzir náuseas e vômitos por estimulação destes receptores. II) Quimiorreceptores, localizados na mucosa da parte mais alta do intestino, monitoriza diversas alterações que ocorrem no ambiente intraluminal. Estes receptores respondem a irritação da mucosa, a soluções ácidas, alcalinas e hipertônicas, temperatura, irritantes (sulfato de cobre) e a alguns fármacos, como por exemplo, a cisplatina e os anestésicos7,11,12,13.

Os estímulos eméticos desencadeados em vísceras abdominais e transmitidos através de aferentes vagais e simpáticos são de grande interesse em anestesiologia e incluem principalmente tração visceral, obstrução intestinal, inflamação aguda (como apendicite), inflamação aguda de visceras não intestinais acompanhada por íleo (como na pancreatite e colecistite), dor visceral, desordens funcionais gastrointestinais (aerofagia), irritação da mucosa gastrointestinal e nas doenças cardíacas (como no infarto agudo do miocárdio ou na insuficiência cardíaca congestiva). Um fator comum na maioria destas situações é o retardo no esvaziamento gástrico resultando em distensão gástrica, que não somente representa importante estímulo para o vômito, como também predispõe à regurgitação e aspiração, com conseqüências bastante graves para o paciente9.

A informação detectada no trato gastrointestinal é transmitida através de aferentes do nervo vago para o núcleo do trato solitário (NTS) e para a área postrema no sistema nervoso central (SNC) (Figura 2)7.

Foi também descrito detector de, estímulos aferentes no tronco cerebral que por sua vez é capaz de estimular diretamente o centro do vômito. Wang e Borison14 demonstraram que a aplicação de diversos estímulos pode ativar diretamente células da área postrema, denominada de zona quimiorreceptora de gatilho (ZQG). A área postrema no homem é representada por uma estrutura em forma de U, com poucos milímetros de comprimento e localizada na extremidade caudal do quarto ventrículo. A área postrema é altamente vascularizada e os vasos terminam em capilares altamente fenestrados, facilitando a penetração de substâncias circulantes no cérebro. Como não existe uma efetiva barreira hematoencefálica nesta região, a ZQG pode ser facilmente ativada por substância químicas ou toxinas circulantes no sangue ou no fluido cerebroespinhal. AZQG, é portanto, o local de ação de drogas como apomorfina, morfina e digitálicos que chegam a esta região através da corrente sanguínea. É provável que as substâncias endógenas produzidas na uremia e em outros distúrbios clínicos estimulem o vômito por atuação sobre a ZQG. A ZQG também encontra-se envolvida na mediação das cinetoses (Figura 3)13.


A Localização Autonômica da Área Postrema e a Região do Centro do Vômito

Alguns centros corticais superiores, entre os quais o centro visual e a porção vestibular do Vlll par craniano, também representam importantes aferências de estímulo do reflexo do vômito. O aparelho vestibular é importantíssimo na indução de vômitos por estímulos de movimento, as denominadas cinetoses. Distúrbios orgânicos, tais como grave hipotensão, cefaléia (enxaqueca), hipóxia, elevação da pressão intracraniana, são capazes de estimular a via aferente cortical. Do mesmo modo, determinados estímulos, como movimento, otite média, alterações vasculares do labirinto e tumores, são capazes de promover impulsos vestibulares que passam através do nervo auditivo para o cerebelo e então para a ZQG e finalmente para o centro do vômito. Acredita-se que o movimento de remoção do paciente da mesa cirúrgica para a SRPA e posteriormente para o leito, particularmente quando imobilizado por longo período em determinada postura, pode desencadear estímulo do sistema vestibular contribuindo para uma maior indução de Vômitos no pós-operatório imediato. Estímulos visuais, olfativo e propioceptivos podem também estimulara via aferente cortical desencadeando vômitos (Figura 2 )7,9.

Desse modo, diversos estímulos, centrais ou periféricos, podem desencadear o reflexo do vômito, incluindo aferentes autonômicos provenientes da faringe, trato gastrointestinal e mediastino, bem como de estruturas centrais como aferentes corticais, porção vestibular do Vlll par craniano e ZQG.

O estímulo aferente uma vez produzido pode então ativar o centro do vômito, localizado na formação reticular parvocelulardo bulbo, próximo ao trato solitário no núcleo motor dorsal do décimo par craniano, Alguns estudos tem demonstra do que o centro do vômito mantém conecções neuroanatômicas com as vias motoras e diversos núcleos centrais responsáveis pela coordenação da resposta eferente motora e visceral do reflexo do vômito, envolvendo diversos efetores, incluindo as musculaturas do trato respiratório, gastrointestinal e abdominal. Os componentes motores do reflexo do vómito são mediados por nervos autonômicos e somáticos. A coordenação dos componentes motores do reflexo do vômito ocorre no tronco cerebral, onde se originam os neurônios motores do vago que inervam o trato gastrointestinal e o coração, mais precisamente no núcleo motor dorsal do vago e núcleo ambíguo. Adicionalmente, os grupos respiratórios dorsal e ventral que regulam o nervo frênico e consequentemente a atividade motora do diafragma, estão também localizados no tronco cerebral. O núcleo do trato solitário (NTS) é provavelmente o maior núcleo de integração das aferências do reflexo do vômito. O centro do vômito na formação reticular bulbar coordena efetores somáticos e viscerais em conformidade com o tipo de informação sensorial que recebe do NTS e da área postrema. Os estímulos eferentes deixam o centro do vômito através do V, VIl, lX, X e XII pares cranianos até o trato gastrointestinal superior e, através dos nervos espinhais, até o diafragma e músculos abdominais. Importantes funções são controladas pelos NTS, além de sua participação como centro de integração de aferências do vômito. Entre estas destacam-se principalmente a regulação da salivação, sabor, deglutição, respiração, tosse, pressão sanguínea. freqüência cardíaca, motilidade gastrointestinal e secreções, estado de alerta, secreção hormonal, balanço hídrico e regulação da glicemia7,8,9,15.

Estimulação elétrica do centro do vômito e do trato solitário causa vômito imediato. Ablação do centro do vômito abole a resposta emética da apomorfina, e da estimulação química direta (Sulfato de Cobre)1.

A neurofarmacologia do centro do vômito e das vias aferentes e eferentes do arco reflexo não é bastante, ou suficientemente, conhecida, porém vários receptores e neurotransmissores já foram caracterizados nestas regiões, possibilitando um melhor entendimento do mecanismo das drogas antieméticas. Entre tais neurotransmissores encontrados em regiões cerebrais envolvidas no reflexo do vômito destacam-se principalmente a acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina (5-HT), histamina, GABA, endorfinas e várias neurofissinas. Embora não tenha ainda sido possível estabelecer as interrelações e papeis precisos desses neurotransmissores e seus receptores no complexo mecanismo do vômito, sabemos que muitas drogas antieméticas exercem seus efeitos através de ação nestes receptores. A área postrema do tronco cerebral é rica em receptores dopaminérgicos, opióides e serotoninérgicos (notadamente o receptor 5-HT3). O núcleo do trato solitário é rico em receptores para encefalina, histamina, noradreanalina e em receptores colinérgicos muscarínicos. Estes receptores e mediadores exercem importante papel na transmissão dos impulsos eméticos para o centro do vômito. Os agonistas dopaminérgicos, como a apomorfina, são eméticos, enquanto os antagonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos muscarínicos e antihistaminicos H, possuem propriedades antiemética de intensidade variável. Os receptores dopaminérgicos do esffimago parecem mediar a inibição da motilidade gástrica e devem participar de reflexos que provocam relaxamento da porção proximal do estômago e retardo do esvaziamento gástrico em resposta à distensão gástrica alimentar, constituindo o fundamento básico da utilização da metoclopramida como antiemético e principalmente como pró-cinético. As ações da acetilcolina e da histamina em seus respectivos receptores parecem ser mais importantes nas cinetoses (enjõo de viagem), porque as fibras colinérgicas e histaminérgicas parecem estar envolvidas na transmissão do estímulo emético do aparelho vestibular para o centro do vômito. A importãncia dos antagonistas muscarínicos e antihistamínicos H, no tratamento das cinetoses provem da presença de receptores colinérgicos e histaminérgicos no aparelho vestibular. O uso de agentes quimioterápicos e de radioterapia para o tratamento do câncer parece liberar a 5-Hidroxitriptamina (5-HT ou serotonina) das células enterocromafins da mucosa gastrointestinal que pode então estimular receptores serotoninérgicos (5- HT3) nas terminações aferentes, gerando estímulos aferentes para o centro do vômito, como também estimular diretamente a ZQG na área postrema do tronco cerebral, rica em receptores serotoninérgicos e dopaminérgicos. Os antagonistas dos receptores 5-HT3, como a ondansetrona, constituem os antieméticos mais potentes entre as drogas conhecidas até o momento, com importante aplicação em anestesiologia e em quimioterapia (Quadro I)1,16,17.

QUADRO I
Receptores de Atuação das Drogas Antieméticas (Watcha & White, 1992)

Receptor

Grupo Farmacológico (droga)

Dopaminérgico

Colinérgico Muscarínico

Histaminérgio (H1)

Serotoninérgico (5-HT3)

Fenotiazinas

++++

+

++

-

Flufenazina

++++

++

++++

+

Proclorperazina

++++

 

 

 

Butirofenonas

 

 

 

 

Droperidol

++++

-

+

+

Haloperidol

++++

-

+

-

Domperidona

++++

 

 

 

Antihistamínicos

 

 

 

 

Difenidramina

+

++

++++

-

Prometazina

++

++

++++

-

Anticolinérgicos

 

 

 

 

Escopolamina

+

++++

+

-

Benzamidas

 

 

 

 

Metoclopramida

+++

-

+

++

Antiserotoninérgico

 

 

 

 

Ondansetrona

-

-

-

++++

Granisetrona

-

-

-

++++

Zacoprida

-

-

-

++++

Dolasetrona

-

-

-

++++

Antidepressivos Tricíclos

 

 

 

 

Amitriptilina

+++

+++

++++

-

Nortriptilina

+++

++

+++

-

 

Fatores Predisponentes Associados Com Náuseas E Vômitos

Diversos fatores podem contribuir, em variável intensidade, para a ocorrência de náuseas e vômitos durante a anestesia ou no pós-operatório. Tais fatores podem estar relacionados com características do paciente, natureza da doença cirúrgica ou doenças coexistentes, do procedimento cirúrgico, da técnica anestésica utilizada e de fatores pós-operatórios. Entre os fatores relacionados com o paciente destacam-se idade, sexo, obesidade, ansiedade, presença de estômago cheio, redução da velocidade de esvaziamento gástrico e susceptibilidade à cinetoses1,2,18,19,20 Em relação ao sexo foi constatado uma maior prevalência no sexo feminino, notadamente durante o período menstrua20.

A incidência de NVPO se altera com a idade, sendo bem maior em pacientes pediátricos do que nos adultos. Dentro da população pediátrica na dependência do procedimento cirúrgico, apresenta-se bastante baixa, da ordem de 5% em crianças com idade inferior a 12 meses, eleva-se em seguida para cerca de 20% em crianças de até 5 anos e alcança um pico em torno de 34-51 % na faixa etária de 6 a 16 anos1,21.

Foi constatada correlação positiva entre obesidade e incidência de náuseas e vômitos em pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas. A maior incidência de vômitos tem sido atribuída à maior deposição dos agentes anestésicos em tecido adiposo, como também devido ao maior volume residual gástrico, maior incidência de refluxo esofágico em doenças biliares e gastrointestinais nos obesos. Além disso, os pacientes obesos apresentam maior dificuldade de vias aéreas para ventilação com máscara e intubação traqueal1,5.

A incidência de náuseas e Vômitos também é mais elevada nas situações clínicas em que a motilidade e o esvaziamento gástrico encontram-se reduzidos. Essas condições clínicas incluem: obstrução gastrointestinal, estenose pilórica, doenças do colágeno (esclerodermia), endocrinopatias (diabetes), neuropatias, miopatias, distrofia muscular de Duchenne, uremia, aumento da pressão intracraniana, peritonite, colecistite crônica e gravidez. O tempo de esvaziamento gástrico também encontra-se prolongado nas seguintes situações: trauma, presença de dor, ansiedade, medo, ingestão de álcool e analgésicos, gravidez, parto, hipotensão, condições intrabdominais que possam desenvolver íleo paralítico ou obstrução e grande ingestão de alimentos, principalmente os gordurosos2,8,22,23,24.

A presença de alimentos no estômago encontra-se geralmente associada à maior incidência de náusea e vômitos, tanto na indução da anestesia, quanto no período pós-operatório. O alimento é capaz de induzir uma ativação dos aferentes vagais abdominais, bem como a liberação de diversos hormônios, alguns dos quais são capazes de ativarou sensibilizar a área postrema central e assim estimular o reflexo do vômito. A ocorrência de vômitos durante a fase de indução da anestesia geral no homem, pode ser diminuída usando-se a técnica de intubação em seqüência rápida combinada com a manoBrasil de Sellick de pressão sobre a cricóide até a intubação do paciente e insuflação do balonete do tubo traqueal6,7.

Algumas situações clínicas também podem estar associadas à maior incidência de náuseas e vômitos, incluindo a doença de Addison, doença de Menière, meningite, elevação da pressão intracraniana, enxaqueca, menstruação, percepção de sabor ou odor desagradável, distúrbios vestibulares25.

O procedimento cirúrgico também influencia a incidência de vômitos, independentemente da técnica anestésica usada. A duração e localização da cirurgia e o posicionamento do paciente são fatores importantes. As cirurgias intra-abdominais e pélvicas, particularmente as ginecológicas envolvendo técnicas laparoscópicas, estão geralmente associadas a elevada incidência de NVPO. A manipulação do intestino durante a cirurgia abdominal ou a distensão causada por procedimentos como a laparoscopia (onde o dióxido de carbono éutilizado para distender o peritônio) pode estimular os mecanorreceptores e os mecanismos que deflagram a estimulação dos aferentes vagais que se destinam ao centro do vômito2,26,27,28. As cirurgias abdominais (intestinais e da vesícula biliar) têm uma incidência de vômitos em torno de 70%, comparada com 15% para as cirurgias da parede abdominal. As cirurgias ginecológicas apresentam em geral uma incidência de 40 a 77%, bem mais elevada quando comparada com as cirurgias de cabeça e pescoço (25-33 %)2,7,21. Sintomas eméticos são bastante freqüentes em litotripsia com ondas de choque extracorpóreas, em cirurgias de cabeça e pesco ço, estômago, duodeno e vias biliares. Em crianças ocorre elevada incidência de vômitos em cirurgia de estrabismo, orquidopexia, otoplastia e cirurgia de ouvido médio1,2,27.

A técnica anestésica empregada e o uso de medicamentos no pré-operatório, seja como pré-anestésicos ou na terapêutica de outras doenças coexistentes, contribuem substancialmente para a maior incidência de vômitos.

As drogas mais freqüentemente associadas a uma maior incidência de vômitos são representadas principalmente por digitálicos, apomorfina, opióides, ipeca, ingestão de álcool e uso de quimioterápicos. Entre estes, os mais emetogênicos são os quimioterápicos usados no tratamento antineoplásico. Entre os quimioterápicos, os de maior potencial emetogênico são cisplatina, dacarbazina, mustina, doxurubicina e ciclofosfamida. A cisplatina é a de maior potencial do grupo. A procarbazina e a mitomicina C são consideradas de ação emetogênica moderada, enquanto a vincristina, vimblastina, bleomicina, 6-mercapto-purina, metotrexato e 5-fluorouracil como as de menor potencial. Ouso de determinados medicamentos ou de outras substâncias, relacionados ou não com o tratamento de doenças pré-existentes ao procedimento cirúrgico, contribui deforma significativa para maior freqüência de vômitos. A radioterapia, também usada no tratamento do câncer representa outra importante causa.

Elevadas doses do agente quimioterápico ou sua associação aumentam consideravelmente a incidência de vômitos. As náuseas e vômitos iniciam geralmente dentro das primeiras quatro horas da administração do quimioterápico, alcançam um pico nas primeiras 4 a 10 horas e começam a reduzir nas 12 a 24 horas seguintes; embora, em alguns casos, possam persistir durante dias. Algumas drogas, como a mustina (mecloretamina), podem causar náuseas e vômitos dentro de 30 minutos e outras como a ciclofosfamida. podem produzir o máximo de náuseas e vômitos entre 12 e 24 horas após a administração. A administração do quimioterápico à noite, antes de dormir, diminui também a incidência de náuseas e vômitos quando comparada com a administração pela manhã18,19.

A técnica anestésica empregada também influencia a incidência de sintomas eméticos, sendo menos freqüente em anestesia regional que em anestesia geral. Na maioria das vezes o anestesista utiliza sedação venosa durante o bloqueio regional a fim de promover ansiólise, amnésia, prevenir movimentos espontâneos ou ainda produzir analgesia com a finalidade de minimizar o desconforto do paciente devido ao posicionamento por longos períodos. As drogas utilizadas nestas circunstâncias podem aumentar a incidência de náuseas e vômitos1.

O bloqueio de nervos periféricos ou de plexos nervosos geralmente apresentam menor incidência de náuseas e vômitos do que nos bloqueios peridural e intratecal. A hipotensão arterial observada nestas duas últimas modalidades de bloqueio, ocasionada por bloqueio do sistema nervoso simpático, contribui para a maior freqüência de náuseas e vômitos. Tem sido também observado que a administração de oxigênio a 100% através de cateter nasal, reduz a incidência de náuseas e vômitos, sugerindo que a hipoxemia também contribui para a estimulação do centro do vômito. A adição de adrenalina à mistura do anestésico local, bem como o nível atingido pelo bloqueio (>T5) estão geralmente associados a maior incidência de vômitos nos bloqueios espinhais1,29,30.

Um outro fator que tem contribuído para maior incidência de náuseas e vômitos nos bloqueios peridural e intratecal é a associação de opióides aos anestésicos locais aplicados por estas vias. Os opióides tem sido administrados por via peridural em dose única ou múltiplas, por infusão contínua ou através de PCA (Analgesia Controlada pelo Paciente), seja isoladamente ou associados a anestésicos locais e drogas alfa2-agonistas, com excelentes resultados no tratamento da dor pós-operatória, da dor crônica e em anestesia. Porém, é bastante freqüente o surgimento de efeitos colaterais como náusea, vômitos, prurido e retenção urinária com o uso desta técnica. A utilização de morfina peridural na dose de 5 mg tem revelado incidência de náuseas e vômitos entre 20 e 40% dos pacientes, seja em cirurgia ou no tratamento da dor. Esta incidência, entretanto, é reduzida quando se utiliza agentes opióides mais lipossolúveis como fentanil e sufentanil, atribuindo-se este efeito a menor dispersão rostral dos opióides hidrossolúveis como a morfina. Uma grande vantagem do uso da morfina por via peridural, notadamente em terapia antálgica, é a longa meia vida quando comparada com outros opióides mais lipossolúveis, como o fentanil, que possuem meia vida bem mais curta31,32,33.

A maior incidência de náuseas e vômitos, entretanto, tem sido observada em anestesia geral onde um grande número de drogas éutilizado, tanto na indução quanto na manutenção e despertar do paciente. A técnica de anestesia balanceada encontra-se associada àincidência mais elevada quando comparada com as técnicas inalatória e venosa total. A anestesia balanceada faz uso de drogas hipnóticas, relaxantes musculares, analgésicos opióides, anestésicos inalatórios, anticolinesterásicos e outras drogas, algumas delas com importante potencial emetogênico. Entre os agentes anestésicos venosos a cetamina e o etomidato são os que possuem maior atividade emetogênica, enquanto atribui-se ao propofol uma ação antiemética30,34,35,36. O antagonismo do receptor dopaminérgico D2 pelo propofol tem sido recentemente sugerida como possível mecanismo para o efeito antiemético35. Entre os agentes inalatórios o óxido nitroso tem sido o mais comumente associado a náuseas e vômitos, atribuindo-se este efeito a estimulação do sistema nervoso simpático com conseqüente liberação de catecolaminas e alterações na pressão do ouvido médio, estimulando o sistema vestibular. Em cirurgias laparoscópicas sob anestesia geral com isoflurano/oxigênio e desflurano/oxigênio, a introdução de N2O à mistura inalatória aumentou a incidência de náuseas e vômitos de 16 para 32% e de 8 para 24%, respectivamente, embora outros autores não tenham verificado esta associação30,37. Não tem sido constatada diferença signiflicativa em ação emética entre os diversos agentes inalatórios halogenados atualmente em uso21.

Os opióides são os agentes mais emetogênicos utilizados em anestesia e entre estes o tramadol, em doses elevadas, se destaca entre os demais. Atribui-se a atividade emetogênica dos opióides à estimulação direta da ZQG na área postrema33.

 

Drogas Antieméticas

Como acontece com outras complicações anestésicas, as causas de vômito associada a anestesia são diversas e com etiologia multifatorial. Portanto, a conduta inicial do anestesiologista deve incluir a identificação e avaliação de causa, começando pelas medidas profiláticas gerais e de correção de fatores desencadeantes, antes de considerara utilização terapêutica de drogas antieméticas. A correção de determinados estímulos muito comuns nos procedimentos anestésicos, tais como hipotensão, hipovolemia, hipoxemia e dor ésuficiente na maioria das vezes para a eliminação dos sintomas eméticos.

Por outro lado, aspectos relacionados com a preparação do paciente e da técnica anestésica devem ser considerados. O jejum adequado nas cirurgias eletivas, a preferência pela anestesia local, regional ou venosa total com propofol, o cuidado na ventilação do paciente durante a indução da anestesia geral afim de evitar insuflação de are distensão do estômago, a opção pela técnica de indução em seqüência rápida com manoBrasil de Sellick nas urgências e em pacientes considerados de estômago cheio, a utilização de sonda nasogástrica em pacientes com retardo no esvaziamento gástrico ou obstrução, precaução no sentido de evitar alterações bruscas na posição e de movimentação excessiva do paciente no pós-operatório imediato e alívio da dor pós-operatória, representam algumas condutas que devem ser levadas em consideração pelo anestesiologista a fim de prevenira ocorrência de vômitos com risco de aspiração8,30.

A profilaxia antiemética de rotina em pacientes submetidos a cirurgia eletiva não é indicada, uma vez que os sintomas eméticos são transitórios e pouco freqüentes. Entretanto, pequena proporção de pacientes, com maior risco de desenvolver náuseas e vômitos, se beneficia bastante da utilização de uma terapêutica antiemética profilática. Nestas situações clínicas o tratamento antiemético éessencial para diminuir o risco e conseqüências danosas resultantes de prolongados episódios de vômitos. Poderiam ser incluídos nesta situação os pacientes com importante história de cinetoses ou de vômitos pós-operatórios, procedimentos cirúrgicos associados a elevada incidência de náuseas e vômitos e crianças submetidas a cirurgia de estrabismo, otoplastia, orquidopexia e amigdalectomia. Recomenda-se também profilaxia antiemética em cirurgias de fratura de mandíbula nas quais o paciente mantém a boca ocluída porfios metálicos no pós-operatório, com impossibilidade de expulsão dos vômitos, aumentando o risco de aspiração1,8,9,21.

Os principais grupos de drogas utilizadas no tratamento de NVPO são apresentados no Quadro II e de acordo com a atividade em receptores farmacológicos no Quadro 1. Os parâmetros farmacocinéticos encontram-se apresentados na Tabela I.

QUADRO II
Classificação das Drogas Antieméticas

  1. Anticolinérgicos muscarínicos

    • Escopolamina
    • Benztropina

  1. Antagonistas dopaminérgicos D2

    • Fenotiazinas

      Clorpromazina
      Perfenazina
      Proclorperazina
      Trifluperazina
    • Derivados Benzimidazólicos
      Domperidona
    • Butirofenonas
      Droperidol
      Haloperidol
  1. Antagonistas D2 e 5-HT3

    • Benzamidas
    • Metoclopramida
    • Trimetobenzamida

  1. Antagonistas H1

    • Difenidramina
    • Meclizina

  1. Antagonistas do receptor 5-HT3

    • Ondansetrona
    • Granisetrona
    • Tropisetrona
    • Dolasetrona
    • Batanoprida
    • Zacoprida

  1. Canabinóides

    • Dronabinol
    • Nabilona

  1. Corticosteróides

    • Dexametasona
    • Metrilprednisolona

TABELA I
Parâmetros Farmacocinéticos das Drogas Antieméticas

Droga

Biodispo-nibilidade oral

Ligação às Proteínas Plásmáticas (%)

VD
(litro/kg)

DEP
(ml/min/kg)


(horas)

Hioscina

-

-

1,2

15

2 - 4

Atropina

-

-

1,2

6

2 - 4

Metoclopramida

-

40 ± 4

3,4 ± 1,3

6,2 ± 1,3

4 - 5

Clorpromazina

32

95 - 98

21 ± 9

8,6 ± 2,9

30

Perfenazina

-

-

20,2

1,07

9,4

Proclorperazina

-

-

21

2,7

6,8

Droperidol

-

-

1,6

15

2

Domperidona

15

-

-

-

7 - 8

Difenidramina

61

78

4,5 ± 2,8

6,2 ± 1,7

8,5 ± 3,2

Ondansetrona

62

70 - 76

1,8 ± 0,5

5,9 ± 2,6

3,5 ± 1,2

Granisetrona

60

65 - 70

3,0 ± 1,5

11 ± 9

5,3 ± 3,5

VD = Volume de distribuição, DEP = Depuração, t½ = meia vida de eliminação

As drogas com atividade antiemética mais importantes deste grupo incluem a atropina, hioscina (escopolamina) e o glicopirrolato. São antagonistas competitivos das ações da acetilcolina nos receptores colinérgicos muscarínicos, e sua ação antiespasmódica na fiBrasil lisa gastrointestinal pode contribuir parcialmente para a atividade antiemética. A evidência da presença de receptores colinérgicos próximo ao centro emético e no aparelho vestibular pode explicara particular eficácia destas drogas na prevenção das cinetoses. As drogas anticolinérgicas parecem reduzir a excitabilidade dos receptores do labirinto, reduzindo a condução nervosa na via vestibular cerebelar ou ainda reduzindo o recrutamento de estímulos na ZQG. Os efeitos farmacológicos incluem redução da sudorese, salivação, secreções brônquicas e da motilidade gastrointestinal e ações centrais. Doses mais elevadas causam midríase e elevação da freqüência cardíaca25. As ações centrais da escopalamina são muito mais intensas do que com as da atropina nas doses usadas na prática clínica. A escopolamina pode ocasionar depressão do SNC caracterizada por sonolência, amnésia e fadiga, mas em alguns pacientes e em doses mais elevadas, pode produzir efeitos excitatórios evidenciados por excitação, agitação, alucinações e delírio38,39,40.

A escopolamina tem sido empregada pelas vias oral, muscular e transdérmica como antiemético e a atropina principalmente por via venosa. O glicopirrolato não possui propriedades antieméticas satisfatórias e não tem sido empregado com esta finalidade. A escopolamina apresenta ação antiemética superior a atropina e ao glicopirrolato.

A escopolamina tem apresentado eficácia no controle das cinetoses e reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos em pacientes cirúrgicos submetidos a procedimentos laparoscópicos em ginecologia com administração de morfina peridural41,42. Utiliza-se em anestesia principalmente por via transdérmica, sob a forma de emplastro de 2,5 cm 2 aplicado na região mastóidea retro-auricular, contendo 1,5 mg de escopolamina, que é programada para liberar a droga na proporção constante de 5 µg.h-1 durante três dias. Quando administrada associada à morfina IM, antes de cirurgia cardíaca, produz amnésia adicional e sedação. A dose recomendada para adulto nesta circunstância situa-se entre 0,3 - 0,4 mg por via muscular.

A escopolamina pode produzir diversos efeitos colaterais, incluindo boca seca, sedação, distúrbios visuais (ambliopia, midríase), alterações de memória, disforia e ocasionalmente confusão, desorientação e alucinações. Tais efeitos ocorrem menos freqüentemente quando a droga é administrada por via transdérmica sob forma farmacêutica de emplastros de liberação lenta. De forma semelhante à atropina, a espocolamina diminui a resistência das vias aéreas e aumenta o espaço morto anatõmico no trato respiratório. Promove também midríase com cicloplegia, devendo-se ter precaução quando usada em pacientes com glaucoma, uma vez que a cicloplegia pode promover elevação na pressão intraocular.

Embora a utilização profilática de escopolamina transdérmica tenha demonstrado redução significativa na incidência de náuseas e Vômitos com baixa freqüência de efeitos colaterais, em pacientes adultos jovens submetidos a laparoscopia com anestesia geral, tem sido observado alucinações e extrema agitação em pacientes pediátricos e idosos40,42.

Os efeitos colaterais da atropina incluem boca seca, midríase, hipertermia (febre atropínica), agitação, delírio e efeitos cardiovasculares, notadamente taquicardia. Os efeitos cardiovasculares limitam bastante o uso da atropina como antiemético, principalmente em anestesiologia1,39

 

Benzamidas

As principais drogas deste grupo que tem sido avaliadas como antieméticas incluem: metoclopramida, domperidona, cisaprida, alizaprida, cleboprida, trimetobenzamida e levosulpirida.

A metoclopramida é a droga mais importante e eficaz do grupo desenvolvida na França no início da década de 1960. É uma benzamida de ação central e periférica. Por ação central bloqueia os receptores dopaminérgicos na ZQG, desenvolvendo ação antiemética. A atividade antidopaminérgica na hipófise posterior promove hiperprolactinemia. A domperidona também possui atividade antidopaminérgica central, elevando os níveis plasmáticos de prolactina, enquanto a cisaprida é destituída desta atividade. Além disso, a metoclopramida possui ação anti-serotoninérgica. Perifericamente a metoclopramida aumenta o tono do esfíncter esofágico inferior, aumenta as contrações antrais, relaxa o piloro e aumenta a peristalse do esôfago até o intestino delgado proximal, acelerando o esvaziamento do conteúdo gástrico e reduzindo o refluxo do duodeno e estômago para o esôfago1,25,43.

Os efeitos de cisaprida sobre a motilidade gástrica e do intestino delgado são bastante semelhantes aos da metoclopramida e da domperidona, exceto no colon onde, ao contrário destas duas últimas drogas, pode aumentar a motilidade coIônica, as vezes causando diarréia. Em íleo isolado de rato a cisaprida exerce atividade anti-serotoninérgica nos receptores 5-HT244,45

A hipornotilidade gástrica com retardo no esvaziamento gástrico constitui importante componente de alguns distúrbios gastrointestinais que geralmente cursam com alguns sintomas como náuseas, vômitos, pirose, indigestão e desconforto pós-prandial. O refluxo gastroesofágico geralmente está também presente. O tratamento clínico destes distúrbios inclui o uso de um agente pró-cinético, como a metoclopramida domperidona ou cisaprida. A hipomotilidade pode também ser resultante do uso de drogas, como os opióides, ou de intervenções cirúrgicas envolvendo o trato gastrointestinal1,43

A metoclopramida tem sido largamente usada pelas vias oral, muscular e venosa nas seguintes situações: prevenção e tratamento dos vômitos do pós-operatório, acelerando o esvaziamento gástrico, redução da incidência de vômitos durante o primeiro estágio do parto, dispepsias e como pró-cinético em alguns distúrbios de hipomotilidade gástrica. A metoclopramida tern sido usada isoladamente ou associada a outros antieméticos, e principalmente a corticosteróides (dexametasona e prednisolona) no tratamento das náuseas e vômitos provocados pela quimioterapia e radioterapia19. A trimetobenzamida tem ação antiemética menor do que a metoclopramida mas pode ser administrada por via retal em crianças. A cisaprida é uma benzamida com acentuado efeito procinético no aparelho gastrointestinal secundário à liberação de acetilcolina pelo plexo mioentérico. Possui maior atividade na reversão da estase gástrica induzida pela morfina do que a metoclopramida e não se encontra associada a efeitos extrapiramidais. A alizaprida e a cleboprida são antieméticos mais potentes do que a metoclopramida1,8,25,46,47.

A dose recomendada de metoclopramida para profilaxia e tratamento dos vômitos no pós-operatório para adultos e crianças, tem sido de 0, 1 a 0,2 mg.kg-1. Dose por via venosa única de 10 a 20 mg tem sido comumente empregada como antiemético em anestesia de adultos. Considerando a curta meiavida da metoclopramida, nos procedimentos cirúrgicos de duração mais longa, a droga deverá ser preferencialmente administrada imediatamente antes e no final da cirurgia a fim de assegurar o efeito antiemético nas quatro horas seguintes do pós-operatório. Para o tratamento do refluxo gastroesofágico e da gastroparesia diabética recomenda-se a utilização de 10 à 15 mg administrados 30 minutos antes das refeições e ao deitar. Na profilaxia e tratamento de vômitos desenvolvidos no curso do tratamento com quimioterápicos e na radioterapia a metoclopramida é administrada em doses de 1 a 3 mg.kg-1 por via venosa meia hora antes e doses subsequentes 1,5 e 3,5 horas após a quimioterapia. A metoclopramida tem sido associada a um corticóide para o tratamento dos vômitos da quimioterapia ou ainda combinada a um corticosteróide, a um benzodiazepínico e a um agente antimuscarínico ou a um canabinóide e a um antagonista H, nos esquemas altamente emetogênicos. Levitt e col47 observaram que, em mulheres portadoras de câncer de mama e em uso de ciclofosfamida, mototrexato e fluorouracila, a eficácia antiemética da associação de metoclopramida com dexametasona foi superior à ondansetrona.

As reações extrapiramidais representam os efeitos colaterais mais importantes da metoclopramida, especialmente em elevadas doses venosas. Estes efeitos podem ser tratados pela administração de difenidramina ou benzotropina. As reações extrapiramidais causadas por elevadas doses de metoclopramida, tem sido observada principalmente no tratamento de vômitos associados à quimioterapia e radioterapia, particularmente em pacientes jovens48. Outros efeitos centrais incluem sonolência (10% dos pacientes), tontura e ansiedade. A hiperprolactinemia é outro efeito colateral importante que pode levar a galactorréia, hipersensibilidade mamária e irregularidades menstruais. A síndrome neuroléptica maligna, usualmente associada com drogas neurolépticas como as fenotiazinas e butirofenonas, pode tambémocorrer em pacientes tratados com metoclopramida1,39,49

Alguns efeitos cordiovasculares tem sido também observados após a utilização de 10 mg de metoclopramida venosa e incluem hipotensão, elevação de freqüência cardíaca, taquicardia supraventricular e mais raramente bradicardia. Disritmias cardíacas graves tem sido também observadas com o uso endovenoso de altas doses de domperidona no tratamento de vômitos durante quimioterapia39.

 

Fenotíazinas

As fenotíazinas possuem estrutura tricíclica e pertencem ao grupo de drogas neurolépticas usadas principalmente como antipsicóticos. O uso destas drogas teve início na década de 1950 pelo cirurgião francês Laborit, com a finalidade de proteger os pacientes dos riscos da anestesia. Laborit e Huguenard procuravam uma técnica anestésica capaz de produzir uma hibernação artificial sem causar depressão circulatória e respiratória. O objetivo era usar drogas que produzissem um bloqueio dos mecanismos celulares, autonômicos e endócrinos, normalmente ativados em situações de estresse, como ocorre durante o ato cirúrgico. Inicialmente Laborit utilizou um anti-histamínico, a prometazina, e posteriormente a clorpromazina, um dos primeiros neurolépticos fenotiazínicos sintetizado por Charpentier (1949-1950). Em seguida foi tentado por eles um coquetel lítico contendo um analgésico opióide (meperidina), um neuroléptico (clorpromazina), um anti-histamínico (prometazina) e um anticolinérgico (atropina)50.

Em 1952 os psiquiatras franceses Delay e Deniker introduziram a clorpromazina no tratamento dos pacientes psicóticos.

Os fenotiazínicos mais usados como antieméticos são a perfenazina, procloperazina e em menor grau a clorpromazina, tietilperazina, trifluperazina e dixirazina.

A ação antiemética dos neurolépticos decorre principalmente de seus efeitos bloqueadores sobre os receptores dopaminérgicos D2. Além da ação sobre os receptores dopaminérgicos D2 os neurolépticos exercem ação anticolinérgica sobre os receptores muscarínicos, bloqueadora dos receptores alfa-adrenérgicos e alguns possuem ação anti-histamínica H, e sedativa.

A clorpromazina possui importante atividade antiemética e foi durante muito tempo utilizada com esta finalidade, principalmente em anestesiologia. Entretanto, os efeitos sedativos, de hipotensão e extra piramidais tem limitado o uso desta droga como antiemético em anestesia.

A proclorperazina e a perfenazina são as drogas fenotiazinas mais popularmente utilizadas para a profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos associados com anestesia. Além de demonstrarem boa atividade no combate aos vômitos induzidos pelos opióides, a proclorperazina aumenta o tono do esfíncter esofágico inferior51. Loeser e col52 demonstraram que a proclorperazina era bastante efetiva no tratamento dos vômitos associados à anestesia, porém o início de ação após a administração muscular de 10 mg da droga ficou entre meia e uma hora sendo efetiva somente por um período de quatro horas. Perclorperazina na dose de 10 mg por via muscular ou venosa tem sido recomendada para o tratamento ou profilaxia de vômitos após anestesia. A perfenazina na dose de 5 mg por via muscular demonstrou eficácia antiemética após o uso de opióides. Mais recentemente recomenda-se o uso de dixirazina, uma fenotiazina com menor ação sedativa, como antiemético para crianças submetidas a cirurgia de estrabismo1.

Uma das grandes limitações do uso das fenotiazinas como antieméticos são os efeitos colaterais. Os mais importantes relacionam-se com os sistemas nervoso central, endócrino, cardiovascular, hepático, hematológico e sistema nervoso autônomo. Os efeitos neurológicos são os mais importantes e freqüentes e incluem distonia aguda, acatisia, parquinsonismo, discinesia tardia a síndrome neuroléptica maligna. O efeito cardiovascular mais freqüente é a hipotensão postural, podendo resultar em síncope. Os efeitos hematológicos são mais raros e incluem discrasias sangüíneas leves com leucopenia, eosinofilia e agranulocitose. Icterícia colestática éoutro efeito importante, felizmente raro. A hiperprolactinemia constitui importante efeito endócrino observado principalmente com a clorpromazina. Os efeitos anticolinérgicos são principalmente boca seca, visão turva e constipação.

Muitos casos de reações extrapiramidais, especialmente em pacientes jovens, foram relatados com a perfenazina, e menos freqüentemente com a proclorperazina, quando usados principalmente como antieméticos em anestesia39. Prometazina e benzatropina são efetivas no tratamento desses efeitos extrapiramidais53.

 

Butirofenonas

O haloperidol e droperidol são butirofenonas com propriedades neurolépticas semelhantes as fenotiazinas usadas principalmente para o tratamento da esquizofrenia, psicoses e como antieméticos. O droperidol é a droga com maior potencial antiemético e a mais utilizada, notadamente no tratamento de náuseas e vômitos associados a anestesia.

A ação antiemética desses fármacos, de forma semelhante às fenotiazinas, se deve ao efeito bloqueador dos receptores dopaminérgicos D2. Diferem, porém destas por possuírem ações anticolinérgicas, anti-histamínicas e antiadrenérgicas menos pronunciadas. O bloqueio alfa-adrenérgico moderado produz hipotensão.

Baixas doses de droperidol (110-20 µg.kg-1) tem sido usadas com sucesso em procedimentos cirúrgicos associados com uma incidência moderada de vômitos (ex. laparoscopia), porém tem demonstrado limitada eficácia para procedimentos mais emetogênicos, como no estrabismo e na quimioterapia1. A dose recomendada do droperidol como antiemético em anestesia é de 1,25 mg em dose única por via venosa, aplicada no início ou final da cirurgia, considerando sempre a meia-vida da droga. A administração muscular tem demonstrado também bons resultados ou ainda a combinação das vias muscular e venosa no momento da indução anestésica. A dose recomendada para criança é de 50-75 µg.kg-1) por via venosa54,55,56.

Barrow e col (1994)57 demonstraram que o droperidol (1,25 mg) adicionado à morfina em uma bomba de PCA (analgesia controlada pelo paciente) é bastante eficaz no controle de náuseas e vômitos, de pós-operatório de histerectomia abdominal.

O droperidol, assim como outros neurolépticos, produzem um estado no qual o paciente apresenta indiferença ao meio, redução da atividade motora e da ansiedade. Associado ao fentanil o droperidol produz um estado de analgesia neuroléptica, a denominada neuroleptoanalgesia. A neuroleptoanalgesia é utilizada na realização de uma série de procedimentos diagnósticos e cirúrgicos de pequeno porte, que incluem cirurgias oftalmológicas, endoscopia, estudos radiológicos, curativos de queimados, curetagem uterina, etc. O Inoval® contém uma proporção de 50 µg de fentanil e 2,5 mg de droperidol para cada mililitro da Solução50.

Os efeitos colaterais das butirofenenas são muito similares aos das fenotiazinas, porém causam menor sedação e hipotensão. Doses elevadas ou repetidas de droperidol produzem mais freqüentemente efeitos extrapiramidais, hipotensão e sedação.

 

Anti-Histaminicos

Os anti-histamínicos com ação bloqueadora sobre os receptores H, são os que apresentam propriedades antieméticas e incluem os seguintes grupos: etanolaminas (difenidramina e dimenidrinato) piperazinas (ciclizinas e buclizina), alquilaminas (clorfeniramina) e fenotiazinas (prometazina).

Embora os receptores H, possam ser encontrados no núcleo vestibular lateral, no núcleo do trato solitário e também no núcleo motor dorsal do vago, não há evidências de que a histamina sirva como um neurotransmissor no arco reflexo do vômito. É possível que a atividade antimuscarínica de alguns dos antagonistas do receptor H, (prometazina) represente um importante papel no mecanismo antiemético.

Os anti-histamínicos são compostos particularmente úteis na profilaxia e tratamento das cinetoses e nos vômitos que ocorrem em cirurgias do ouvido médio. A ciclizina, cinarizina, prometazina, difenidramina e dimenidrinato são os mais usados nas cinetoses e nos distúrbios do aparelho vestibular.

A prometazina e difenidramina são úteis nas náuseas associadas àdoença de Menière e outros distúrbios do labirinto. Na vômitos induzida pela quimioterapia inclui-se geralmente um anti-histamínico na terapia combinada a outros antieméticos a fim de reduzir os efeitos colaterais extrapiramidais dos antagonistas D21,8,25.

O efeito colateral mais freqüente nas doses habituais de uso é a sedação. Outros efeitos incluem lassidão, visão turva, diplopia, boca seca, euforia, incoordenação, ataxia, midríase, discrasias sangüíneas e reações de hipersensibilidade.

 

Antagonistas Dos Receptores Serotoninérgicos

A 5-hidroxitriptamina (5-HT), geralmente denominada de serotonina, éum autacóide obtido a partir do triptófano e armazenado nas células cromafins do trato gastrointestinal, nas plaquetas circulantes e no sistema nervoso central. É degradada no organismo, principalmente pela monoaminoxidase (MAO) formando o ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) que é excretado na urina. As ações do 5-HT incluem: aumento da motilidade gastrointestinal, contração de musculatura lisa brônquica e uterina, dilatação e aumento da permeabilidade vascular, agregação plaquetária, estimulação de nociceptores e ativação de neurônios do SNC. As vias serotoninérgicas centrais encontram-se associadas no controle do apetite, na indução e regulação dos padrões de sono, humor, alucinações, comportamento estereotipado, percepção e sensibilização de nociceptores (hiperalgesia) e na produção de náuseas e vômitos induzidos por determinadas drogas e radiação.

Os receptores de 5-HT são classificados em três grupos principais, a saber: 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3. Os receptores 5-HT, são ainda divididos em quatro subtipos denominados de A,B,C e D (5-HT, A-D). O receptor 5-HT, ocorre principalmente no SNC, neurônios entéricos e vasos sangüíneos. Os efeitos relacionados com estes receptores incluem relaxamento da musculatura lisa intestinal e vascular, taquicardia e hipotensão. Os receptores 5-HT2 estão presentes no SNC, músculo liso e plaquetas. Estão envolvidos na agregação plaquetária, vasoconstricção, hipertensão, aumento da contratilidade da musculatura lisa e alterações comportamentais. Os receptores 5-HT3 situam-se no sistema nervoso periférico e central. No SNC os receptores 5-HT3 podem ser encontrados principalmente na área postrema e núcleo do trato solitário. Perifericamente estes receptores estão presentes, principalmente, nas terminações aferentes vagais. Os receptores 5-HT3 estão implicados no mecanismo da dor, náuseas e vômitos, na bradicardia reflexa, na ansiedade e na depressão. Evidências experimentais indicam que o receptor 5-HT3 está diretamente ligado aos canais iônicos da membrana, notadamente os de cálcio e possivelmente não envolve segundo mensageiro em seu mecanismo de transdução de sinal17,58,59.

Estudos experimentais e clínicos revelam que os antagonistas dos receptores 5-HT3 exercem importantes ações centrais e podem ser potencialmente úteis no tratamento da ansiedade, disfunção cognitiva, nocicepção, enxaqueca, aversão, psicoses, depressão, estados de dependência a drogas e em náuseas e Vômitos60,61,62.

A demonstração da elevada seletividade e da potente atividade antiemética dos antagonistas do receptor 5-HT3 em animais experimentais e no homem, despertou considerável interesse na utilização terapêutica desses fármacos. Atualmente são clinicamente utilizados antagonistas seletivos do receptor 5-HT3 no controle e profilaxia das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia e radioterapia em pacientes portadores de neoplasias e nas náuseas e vômitos do pós-operatório. Entre os antagonistas do receptor 5-HT3 destacam-se principalmente a ondansetrona, granisetrona, batanoprida, zacoprida, tropisetrona e dolasetrona17,58. A maior experiência clínica em anestesia é com a ondansetrona.

A ondansetona e outras drogas do grupo são antagonistas altamente seletivos dos receptores da 5-HT (5-HT3) encontrados no sistema nervoso central, notadamente na área postrema e no núcleo do trato solitário, e perifericamente nas terminações parassimpáticas do trato gastrointestinal (aferentes vagais). O receptor 5-HT3 atua como um canal iônico operado por ligante. O aumento do cicio de produção e liberação de 5-HT das células enterocromafins do intestino delgado durante o tratamento com cisplatina, sugere que esta resposta também contribua para o efeito emético, possivelmente iniciando o reflexo do vômito pela ativação de fibras aferentes vagais que, por seu turno, promoveria a liberação de 5-HT na área postrema. É provável que estes antagonistas possam também agir perifericamente no trato gastrointestinal bloqueando a ativação dos aferentes vagais e consequentemente inibindo o reflexo do Vômito58,63.

Os antagonistas do receptor5-HT3 são indicados na prevenção e tratamento das náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, radioterapia e pós-operatório.

Diversos estudos multicêntricos tem demonstrado a superioridade da ondansetrona e granisetrona, quando comparados a outros antieméticos, no controle das náuseas e vômitos de pacientes em uso de quimioterapia ou radioterapia64,65,66,67,68.

Para pacientes em uso de quimioterapia ou radioterapia recomenda-se uma dose inicial de 8 mg de ondansetrona, administrada por via oral ou venosa, imediatamente antes do tratamento, seguida de 8 mg por via oral, duas ou três vezes ao dia. Para esquemas altamente emetogênicas dá-se preferencia a via venosa, aumentando-se o número de doses subseqüentes ou ainda associando-se à dexometasona (20 mg)58. A granisetrona tem sido administrada por via venosa na dose de 40 µg.kg-169 ou em dose única de 3 mg por via venosa imediatamente antes de iniciar a quimioterapia68.

Notratamento ou profilaxia das NVPO, após anestesia regional ou geral, a ondansetrona tem demonstrado superioridade quando comparada à metoclopramida e ao droperidol67,70,71,72,73,74.

A ondansetrona tem demonstrado importante eficácia terapêutica, tanto em procedimentos ambulatoriais quanto em cirurgias de reconhecida elevada incidência de náuseas e vômitos, como acontece nas cirurgias ginecológicas71,72,73,74,75,76,77,78,79.

Diversos estudos clínicos, alguns multicêntricos, tem sido realizados com a finalidade de se estabelecera dose de ondansetrona adequada para a profilaxia e tratamento das NVPO. A maioria concluiu pela dose de 4 mg por via venosa na indução da anestesia ou de 16 mg por via oral, administrada uma hora antes da indução da anestesia, quando for viável a utilização desta via, como na profilaxia da NVPO70,76,77,78,79,80,81,82. Tramèr e col83 realizaram um estudo de metanálise do usa da ondansetrona na profilaxia de NVPO, incluindo 53 trabalhos aleatórios, envolvendo 7.177 pacientes recebendo 24 diferentes doses de ondansetrona e 5712 pacientes controle, e concluíram que os melhores resultados foram obtidos com a dose venosa de 8 mg e de 16 mg por via oral em adultos.

Recomenda-se atualmente que, na profilaxia das NVPO em pacientes adultos de ambos os sexos, a ondansetrona seja administrada por via oral na dose de 8 mg, uma hora antes da anestesia, seguida de outras duas doses orais de 8 mg em intervalos de 8 horas. Alternativamente pode-se optar por uma dose venosa única de 4 mg ou 8 mg administrada lentamente na indução da anestesia. Para o tratamento das náuseas e vômitos já estabelecidos recomenda-se a utilização de dose única de 4 mg por via venosa lenta58,76.

Para pacientes pediátricos tem sido recomendada dose venosa única de ondansetrona de 50 µg.kg-1) na indução da anestesia ou 0, 15 mg. kg-1 por via oral84,85.

A granisetrona encontra-se disponível para uso oral e venoso, principalmente na profilaxia e controle do vômito induzido pela quimioterapia. Uma infusão venosa única de 10 µg.kg-1 de granisetrona é efetiva na prevenção das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia com cisplatina. Uma outra alternativa é a administração oral de 1,0 mg duas vezes ao dia ou em dose única de 3 mg por via venosa, imediatamente antes de iniciar a quimioterapia43,68. A experiência de uso da granisetrona em anestesia ainda é muito incipiente e a dose recomendada é de 3 mg em administração única por via venosa.A dolasetrona tem sido utilizada na prevenção e tratamento das náuseas e vômitos, do pós-operatõrio (NVPO) e na quimioterapia. No tratamento ou prevenção do NVPO recomenda-se uma dose venosa única de 12,5 mg ou de 100 mg por via oral. Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da dolasetrona incluem cefaléia, tontura e hipotensão. A droga pode provocar prolongamento no intervalo PR e QT e alongamento do complexo QRS no ECG, devendo ser administrada com precaução em pacientes que tenham ou possam desenvolver prolongamento dos intervalos de condução elétrica do miocárdio.

Tem sido descritos, com o uso da ondansetrona, sedação moderada, cefaléia, tontura, constipação, sensação de calor ou desconforto na região epigástrica e elevação transitória da alanina aminotransferase (ALT/TGP) e aspartato aminotransferase (AST/TGO)1,58,72,83

Em pacientes com alteração moderada a grave da função hepática recomenda-se não ultrapassar 8 mg da ondansetrona e observar atentamente os efeitos adversos da droga.

Não foram observadas alterações nas funções cardiovasculares, respiratórias, renais e hematológicas em pacientes em uso de ondansetrona72

 

Canabinóides

Os canabinóides são potentes antieméticos e tem sido recentemente utilizados principalmente no controle de Vômitos induzidos pela quimioterapia e em pacientes refratários a outros agentes antieméticos. O tetrahidrocanabinol é o derivado mais importante e o princípio ativo da maconha (marijuana). Canabinóides sintéticos, incluindo a nabilona e levonantradol, tem também sido avaliados. Os canabinóides não são igualmente efetivos contra todos os estímulos eméticos. Parece que o tetrahidrocanabinol não é muito eficaz no controle da vômitos do pós-operatório. Entretanto, a administração sublingual de tetrahidrocanabinol (dronabinol) parece produzir bons resultados no tratamento de náusea pós-operatória intratável com outros agentes8,19,25. Os problemas de solubilidade limitam o uso do tetrahidrocanabinoI em formulação oral. Devido à variabilidade na absorção recomenda-se que os pacientes comecem com doses baixas (5a 7,5 mg/m2). administradas a cada 4 ou 6 horas, na noite anterior ao inicio da quimioterapia19

Não se conhece o verdadeiro mecanismo de ação desses agentes, embora se saiba que os princípios da marijuana tenham atividade adrenérgica8. O interesse do potencial antiemético dos canabinóides e sua aplicação em anestesia tem diminuído em virtude da elevada incidência de efeitos colaterais, que incluem vertigem, tontura, ataxia, hipotensão postural, distúrbios da visão, sonolência, boca seca e reações disfóricas como medo, ansiedade, sensação de pânico e medo1,8,18,25

Além dos grupos citados outras drogas tem sido utilizadas como antieméticos, incluindo a efedrina, benzodiazepínicos e os corticosteróides. A efedrina é uma droga simpatomimética que pode prevenir a cinetose. Ela tem sido também utilizada no tratamento de vômitos secundários à hipotensão associada àanestesia peridural e subdural. A acupuntura é uma outra técnica não farmacológica que tem sido avaliada na prevenção de vômitos pós-operatórios e de outras etiologias, com grau variável de sucesso1.

 

Terapêutica Antiemética Combinada

Baseando-se na etiologia multifatorial das náuseas e vômitos do pós-operatório e principalmente na existência de diversos receptores e neurotrarismissores envolvidos no reflexo do vômito, tem sido recentemente sugerida a combinação terapêutica de dois ou mais antieméticos de distintos mecanismos no tratamento dos casos refratários a monoterapia ou nas situações cirúrgicas de reconhecida incidência de vômitos.

A maior experiência com associação de antieméticos é em quimioterapia, com bons resultados terapêuticos nos programas quimioterápicos de elevado potencial emetogênico. As combinações mais conhecidas são com dexametasona + metoclopramida + difenidramina + lorazepam, de dexametasona + ondansetron ou ainda de metoclopramida + dexame 19,47,68 tasona e granisetrona + dexametasona19,47,68.

Em anestesia tem-se evitado as associações de antieméticos com a preocupação de maior ocorrência de efeitos colaterais aditivos sobre o SNC e assim retardara alta hospitalar, Entretanto, mais recentemente foram realizados alguns estudos associando-se a metoclopramida com o droperidol (Doze e col 1987; Mecca, 1992)6,86 , a ondansetrona com a dexametasona (McKenzie e col 1994)87 e ondansetrona com droperidol (Pueyeon e col 1996)88, com resultados superiores ao da utilização isolada dos antieméticos, sugerindo que nos casos refratários à monoterapia deve-se tentar uma destas associações já bastante consagradas em quimioterapia. Splinter&Rhine (1998)89 constataram que a combinação da ondansetrona em baixas doses de 50 µg.kg-1) com 150 µg.kg-1 de dexametasona é bastante efetiva na profilaxia antiemética de crianças submetidas a cirurgia de estrabismo. Por outro lado, outras combinações, como por exemplo, da metoclopramida e um antagonista do receptor 5-HT3 deve ainda ser mais estudada, podendo vir a ser bastante promissora para pacientes de elevado risco de desenvolver vômitos no pós-operatório e nos casos refratários à monoterapia.

 

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