Comparación De Las Variables Farmacocinéticas Del Besilato De Atracurio (Genérico) Con El Tracrium(®)

REV. CHIL. ANEST. 1999 28 2: 89-96 TRABAJOS DE INVESTIGACION

Dres. Ramos M*, Bustamante R*, Gai M**, Arancibia A**, Moreno A*, Varas M*

 

Introducción

Entre los años 1981 y 1984 fue publicada una serie Entre los años 1981 y 1984 fue publicada una serie de trabajos1,2,3,4,5 con los cuales se introdujo definitivamente en la práctica clínica el besilato de atracurio, un bloqueador neuromuscular perteneciente al grupo de las benzilisoquinolinas. Desde entonces este relajante muscular ha sido sometido a todo tipo de ensayos y ha tenido un amplio uso en la práctica clínica tanto anestésica como en terapia intensiva6,7,8.

El besilato de atracurio aportó una vía metabólica exclusiva y novedosa: la eliminación de Hofmann. Esta es una vía esencialmente química, no enzimática, que ocurre espontáneamente a pH y temperatura fisiológicos, por lo que no se requiere de la integridad funcional de órganos como el hígado o el riñón para su eliminación. Esto, agregado a una hidrólisis éster, le da un gran margen de seguridad desde el punto de vista metabólico, con especial indicación en pacientes con patología hepática y renal.

Entre los años 1983 y 1987 se publicaron diversos trabajos9,10,11,12 que demostraron claramente que su farmacocinética difería de la descrita para los relajantes musculares de larga duración (pancuronio, d-tubocurarina) y de aquella de la succinilcolina. Se estableció que tanto la vida media del atracurio así como su farmacodinamia permiten clasificar su duración de acción entre la del pancuronio y la de la succinilcolina.

De este modo el atracurio, igual que el vecuronio, perteneciente al grupo químico de los aminoesteroides, dio origen a la familia de los relajantes de duración de acción intermedia, que han constituido un gran aporte a la anestesiología.

El término de los derechos exclusivos de los relajantes musculares ha permitido la aparición de drogas genéricas las que, cumpliendo con las mismas características farmacológicas de la droga original, se constituyen en una alternativa válida para las instituciones de salud especialmente porque son adquiridas a un menor precio.

El objetivo de este estudio es evaluar las características farmacocinéticas del besilato de atracurio genérico existente en nuestro medio, y compararlas con las de la droga original, el Tracrium®.

 

MATERIAL Y METODO

Con la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Urgencia Asistencia Pública y el consentimiento informado de los pacientes, se estudiaron en forma prospectiva, 20 pacientes ASA 1 en ayuno, que fueron asignados a 2 grupos en forma aleatoria: Grupo A (n=10), en los que se usó besilato de atracurio genérico como relajante muscular y Grupo T (n=10) en los que se usó Tracrium® como relajante muscular.

Se definió como ayuno a la falta de ingestión de sólidos al menos 8 horas antes de la intervención y/o de líquidos al menos 4 horas antes de la intervención.

Los criterios de exclusión fueron:

Inmediatamente antes de la inducción de la anestesia se utilizó fentanyl a una dosis de 2 µg/kg. y 1,25 mg de droperidol. La inducción de la anestesia se realizó con 8 mg/kg. de pentotal y una vez abolido el reflejo palpebral se tomó una muestra de 5 ml de sangre venosa de una vía periférica, la que fue definida como muestra basal.

A continuación se administró el relajante muscular a dosis de intubación, considerándose como tal 2 DE95 (0,5 mg/kg.) de atracurio genérico en el Grupo A e igual dosis de Tracrium® en el Grupo T.

Se tomaron nuevas muestras de sangre venosa (5 ml) a los 1, 5, 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105 y 120 minutos, considerándose como Tiempo 0 el fin de la administración del relajante muscular.

El mantenimiento de la anestesia se hizo con 50% de N2O/O2 e Isofluorano. Se controló mecánicamente la ventilación para mantener el CO2 de fin de espiración entre 30 y 35 mmHg. No se administraron nuevas dosis de relajantes musculares, y se dejó evolucionar la relajación en forma espontánea, sin la administración de anticolinesterásicos. Tampoco se administraron otras drogas para no interferir en la metodología de medición de la concentración plasmática del relajante muscular.

Las muestras de sangre fueron sometidas inmediatamente a centrifugación, depositándose 2 ml del plasma así obtenido en un envase de vidrio color ámbar con 200 µL de ácido sulfúrico 2M. Este plasma acidificado fue congelado en pabellón en hielo seco y trasladado a un congelador donde se almacenó a -80°C.

En el laboratorio las muestras fueron purificadas por precipitación con acetonitrilo en una proporción de 1,2 ml por cada 550 µL de plasma acidificado. Las curvas de calibración se prepararon en un rango de concentración de 0,05 a 5 mg/L. Se cuantificó el atracurio en el plasma de todas y cada una de las muestras por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección fluorométrica, según las siguientes condiciones experimentales: columna C8 30 cm., fase móvil acetonitrilo/KH2PO4 0,03 M/metanol 40/55/5, velocidad de flujo de 1,6 mL/min, volumen inyectado de 50 µL, longitud de onda de excitación de 240 nm, longitud de onda de emisión de 320 nm. El estándar interno usado fue verapamilo.

Los perfiles de concentración plasmática versus tiempo obtenido para cada voluntario fueron analizados de acuerdo a un modelo abierto de dos compartimentos, obteniéndose los parámetros que caracterizan al modelo: vida media de las fases de disposición rápida (T½Chile00090000.gif) y lenta (T½Chile00090001.gif), las constantes de intercambio entre los compartimentos (k12 y k21), la constante de velocidad de eliminación (k10), los volúmenes de distribución del compartimento central (Vdc), de área (Vdárea) y en equilibrio estable (Vdss), el clearance (C1), el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo ABC, y el tiempo medio de residencia (TMR). Se comparó cada parámetro farmacocinético calculado mediante la prueba de t de Student para datos no pareados con una probabilidad de 0,05 y un intervalo de confianza de 95%.

 

RESULTADOS

Ambos grupos fueron comparables demográficamente (Tabla 1). La edad en el Grupo A fue de 32,3 10,6 (años DE) y en el Grupo T fue de 31,5 10,1 (años DE); el peso fue de 64,3 ± 6,2 (kg. ± DE) en el Grupo A y de 63,9 ± 10,6 (kg. ± DE) en el Grupo T; la altura en el Grupo A fue de 169 ± 7,5 (cm DE) y en el Grupo T fue de 166,3 ± 9,6 (cm DE).

TABLA 1

Edad (años)

Peso (kg.)

Talla (cm)

Sexo (FIM)

Grupo T

32,3 ± 10,6

64,3 6,2

169,0 ± 7,5

4/6

Grupo A

31,5 ± 10,1

63,9 ±10,6

166,3 ± 9,6

3/7

Comparación demográfica. Los valores se entregan en su valor promedio ± DE. No existen diferencias significativas entre ambos grupos.

La clasificación ASA fue I en el 100% de los pacientes de ambos grupos. En cuanto a la distribución por sexo, el Grupo A tuvo 3 mujeres y 7 hombres, y el Grupo T tuvo 4 mujeres y 6 hombres (Tabla 1).

Las Figuras 1 (Grupo A) y 2 (Grupo T) muestran los perfiles de concentración plasmática versus tiempo obtenidos para cada paciente. Si bien se obtuvieron muestras hasta los 120 minutos, sólo 3 pacientes tuvieron valores de concentración plasmática cuantificables a este tiempo. Se aprecia que la concentración plasmática del relajante muscular en todos los individuos tuvo un comportamiento similar, aun cuando se observa una variabilidad en cada tiempo de obtención que no es atribuible a algún relajante muscular en particular.


Concentraciones individuales de los pacientes del Grupo A


Concentraciones individuales de los pacientes del Grupo T

La Figura 3 muestra los perfiles promedio de concentración plasmática versus tiempo obtenido para cada relajante muscular. El comportamiento del fármaco en ambos grupos corresponde a un modelo abierto de dos compartimentos. El perfil semilogarítmico de concentraciones plasmáticas promedio (Figura 4) corrobora este tipo de modelo. Sólo un paciente perteneciente al grupo A (Nº 18) escapó a este modelo (Figura 5).


Perfil de las concentraciones plasmáticas promedio por grupo: + Grupo T, * Grupo A.

Perfil semilogarítmico de las concentraciones plasmáticas promedio por grupo: + Grupo T, * Grupo A. Se evidencia el modelo de comportamiento farmacocinético de tipo bicompartamental en ambos grupos.

Perfil semilogarítmico de las concentraciones plasmáticas paciente Nº 18. único paciente que presentó modelo farmacocinético de tipo monocompartamental.

La determinación de las constantes k12, k21 y MO en el grupo T dio valores de 3,8 ± 2,6, 3,1 ± 1,7 y 4,3 ± 1,2 h-1 respectivamente. En el Grupo A las constantes fueron de 5,2 ± 2,8, 4,1 ± 1,2 y 5,0 ± 1,1 h-1 respectivamente. El análisis estadístico no mostró diferencias significativas entre los dos grupos en ninguna de las constantes (Tabla 2).

TABLA 2

K12

K21

K10

Grupo T

3,8 ± 2,6

3,1 ± 1,7

4,3 ± 1,2

Grupo A

5,2 ± 2,8

4,1 ± 1,2

5,0 ± 1,1

Constantes calculadas para ambos grupos (h-1). No existen diferencias estadísticamente significativas.

Las variables farmacocinéticas (Tabla 3) calculadas para el Grupo T fueron: T½Chile00090000.gif de 0,08 ± 0,03 h, T½Chile00090001.gif de 0,554 ± 0,23 h, TNIR de 0,499 ± 0,122 h, Vdss de 0,245 ± 0,143 L/kg., y Clearance de 7,784 ± 5,152 ml/min/kg. Para el Grupo A fueron: T½Chile00090000.gif de 0,057 ± 0,013 h, T½Chile00090001.gif de 0,438 ± 0,13 h, TIVIR de 0,47 ± 0,14 h, Vdss de 0,218 ± 0,1 L/kg., y Clearance de 7,929 ± 2,119 ml/min/kg. La única diferencia significativa entregada por el análisis estadístico fue el T½Chile00090000.gif, con una p = 0,0192.

TABLA 3

(T½Chile00090000.gif) (h)

Chile00090001.gif (h)

TMR (h)

Veiss (L/kg)

Cl (ml/min/kg)

Grupo T

0,080±0,030

0,554±0,139

0,499±0,122

0,245±0,143

7,784±5,152

Grupo A

0,057±0,013*

0,438±0,138

0,470±0,140

0,218±0,10

7,929±2,119

Comparación de las variables farmacocinéticas clásicas. La única diferencia estadística entre el Grupo A y el Grupo T se estableció en la T½Chile00090000.gif

La incorporación del paciente Nº 18 a los cálculos, o su exclusión de ellos, no incidió efectivamente en los resultados y en su comparación estadística.

 

DISCUSION

El término de los derechos exclusivos de una droga trae a menudo aparejada la aparición

de nuevas drogas y/o la aparición de drogas genéricas, lo que conlleva normalmente una disminución en los precios. Esta es una razón poderosa para que las instituciones de salud tengan la intención de comprar estas drogas genéricas, con la premisa de estar incorporando una droga con similares características farmacológicas a las de la droga original.

Este estudio muestra que la droga genérica es eminentemente similar en su farmacocinética a la droga original Tracriurn®. En ambos grupos el comportamiento del fármaco puede describirse en forma adecuada de acuerdo a un modelo abierto de dos compartimentos, en que existe primero una fase de disposición rápida, en la cual el fármaco se distribuye más rápido en un cierto grupo de tejidos y luego, en forma más lenta, va alcanzando el resto de los tejidos del organismo. Aunque se ha descrito algunos modelos más complejos9,10, nuestros resultados están en concordancia con la mayoría de los autores11,12,13.

El paciente Nº 18 fue el único que no tuvo un comportamiento acorde con este modelo, sino se asemejó a un modelo monocompartamental. Sólo en la concentración plasmática medida a los 1,5 minutos se puede apreciar que se trataría de un modelo bicompartamental, indicando que la etapa de disposición rápida fue tan veloz que no se alcanza a apreciar cabalmente con los datos obtenidos con el protocolo utilizado.

En ambos grupos se observa una vida media de la fase de disposición rápida de alrededor de 5 minutos, y una vida media de la fase de disposición lenta de aproximadamente media hora. Los volúmenes de distribución calculados para ambos fármacos son pequeños, indicando que probablemente hay una escasa afinidad por los tejidos. Los trabajos existentes9,10,11,12 utilizan la misma metodología con dosis de relajante entre 0,3 y 0,6 mg/kg., con lo cual entregan cifras de vida media similares o algo menores. La diferencia metodológica con estas publicaciones, es el uso de halotano, en vez de isofluorano como agente anestésico.

El análisis estadístico evidenció diferencias entre ambos productos sólo en la vida media de la fase de disposición rápida, sin ninguna diferencia en los demás parámetros. Debido a que se trata de diferencias en un proceso que tiene una duración extremadamente pequeña, esta desigualdad probablemente no tiene ninguna significación clínica relevante, lo que queda demostrado en la comparación farmacodinámica de ambas drogas, realizada por los mismos autores13. La vida media beta, que es un parámetro más importante debido a su mayor duración, no muestra diferencia significativa.

Por otra parte, cuando un fármaco es administrado por vía endovenosa y tiene un comportamiento concordante con un modelo abierto de dos compartimentos, cobra especial importancia el tiempo medio de residencia, que permite una visión más global del proceso, ya que da una idea del tiempo que demora una molécula intacta en transitar por el organismo, expuesta a todos los procesos farmacocinéticos desde que ingresa hasta que es eliminada. En ese sentido, si alguna diferencia en las vidas media alfa o beta es relevante, debería reflejarse en el tiempo medio de residencia. En este estudio no se encontró diferencia significativa entre los tiempos medios de residencia de ambos grupos.

El bajo volumen de distribución encontrado es concordante con los trabajos previos y con la idea que se trata de un fármaco con muy baja afinidad por los tejidos. Los valores de Clearance están de acuerdo con los de un medicamento que sufre una eliminación rápida. Valores del orden de 8 ml/min/kg. de peso, indican que a la hora de administrado un medicamento se ha eliminado una fracción muy importante de la dosis administrada. Esto es concordante con la literatura existente sobre el tema11,12,13,14.

Se concluye que el comportamiento del besilato de atracurium genérico y del Tracrium® es adecuadamente caracterizado por un modelo abierto de dos compartimentos. El besilato de atracurio genérico tiene básicamente los mismos parámetros farmacocinéticos básicos que el Tracrium®. La diferencia en la T½Chile00090000.gif probablemente carece de relevancia clínica, sobre todo si se considera que el tiempo medio de residencia de ambas drogas es similar.

 

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