Rocuronio

REV. CHIL. ANEST. 1998; 27: 2: 11-42 REVISION BIBLIOGRAFICA

Dr. Ricardo Bustamante Bozzo*

 

RESUMEN

Se trata del relajante muscular no despolarizante de tiempo de inicio más corto de todos los disponibles en clínica en la actualidad. El máximo bloqueo después de la administración endovenosa de una dosis de intubación ocurre en promedio a los 90 segundos, separándolo sólo 30 segundos de la succinilcolina.
La evaluación final de si el rocuronio reemplazará a la succinilcolina en situaciones de urgencia, y específicamente en el estómago lleno, está por verse. La valoración debe hacerse teniendo presente que no siempre concuerdan la clínica con pequeñas variaciones estadísticas. Es necesario hacer un balance costo beneficio de las ventajas de aislar la tráquea 30 segundos antes con la succinilcolina y sus riesgos, o 30 segundos después con una droga carente de toda complicación.
El rocuronio es un relajante muscular de amplio margen de seguridad que puede ser usado en el caso diario, con la excepción de los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y en pacientes con patología hepática severa. No está contraindicado en pacientes con patología renal, aunque se recomienda adecuar la dosis y monitorizar la relajación. Dependiendo de su costo, el rocuronio está destinado a reemplazar a otros bloqueadores neuromusculares de duración intermedia.
El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fácilmente reversible, con una duración de acción similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de acción significativamente más corto que el resto de los relajantes musculares de duración intermedia. Es uno de los más nuevos relajantes musculares no despolarizantes incorporados al arsenal anestesiológico. Fue comercializado en Estados Unidos en 1995 y en Chile en 1996 con el nombre comercial de Esmerón®
El rocuronio se presenta en Chile en ampollas de 5 ml con 50 mg. En otros países se presenta también en ampollas de 10 ml con 100 mg. Su vehículo es agua destilada y puede ser mezclado con suero fisiológico, ringer, suero glucosado o gelatina. Puede ser almacenado hasta dos años a temperaturas de entre 2 y 8°C.

 

Química Y Relación Estructura-Actividad

La meta de los últimos años ha sido producir compuestos con rápido inicio de acción y corta duración. En la búsqueda de este tipo de compuestos, se han hecho varias modificaciones químicas a la molécula de vecuronio, llegándose al bromuro de rocuronio, que difiere estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del núcleo esteroidal: tiene un grupo 2Chile00090001.gif-morfolino, un grupo 3Chile00090000.gif-hidroxi y una función 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo 1 (Figura 1). Se obtiene así una droga con una disminución real del tiempo de inicio de acción, incluso sin priming, pero con una duración similar al vecuronio.


Química comparada de los bloqueadores no despolarizantes de estructura esteroidal.

El efecto vagolítico derivado del bloqueo muscarínico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado completamente en el vecuronio por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la posición 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Tampoco este grupo está presente en el rocuronio, aunque con dosis altas puede aparecer efecto vagolítico.

Una característica que diferencia al rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la acetilcolina que se encuentra en el anillo A del núcleo esteroidal del pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio pueda ser presentado en forma de solución acuosa estable, a diferencia del vecuronio (Figura 1). La isotonicidad de la solución se obtiene con cloruro de sodio y un pH de 4, al añadir ácido acético o hidróxido de sodio. Este pH relativamente bajo es probablemente responsable de la aparición de dolor durante la inyección, que aparece en el 50 a 80% de los casos en que se administra rocuronio en pacientes conscientes, incluso cuando se usa como priming o precurarización en dosis subparalizantes2,3. En el 12% el dolor se describe como severo4, dura 10 a 20 segundos y es mucho menos frecuente en una segunda inyección5. Sin embargo no se observa flebitis y no se observa al administrar suero fisiológico ajustado a pH 4, por lo que el dolor podría deberse a liberación local de mediadores. La administración previa de lidocaína, fentanyl o midazolam disminuye la incidencia e intensidad del dolor6.

La molécula conserva el mismo radical similar a la acetilcolina en el anillo D, que está presente en los tres relajantes del grupo esteroidal, y se piensa que está especialmente dispuesto para combinarse con los receptores de la unión neuromuscular, lo que le conferiría la potencia (Figura 1). Aunque este fragmento está presente en el rocuronio, el reemplazo del grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio y el pancuronio, por un grupo alilo, y la ausencia del fragmento del anillo A ya descrito, pueden ser en parte responsables de la disminución de la potencia del rocuronio.

Estudios farmacológicos básicos y clínicos realizados por Bowman7 y Kopman8 comparando las potencias relativas de varios relajantes musculares, demostraron que el tiempo de inicio de acción de los relajantes menos potentes era menor que el de las drogas más potentes. Este hecho llevó a la modificación de la estructura química de los relajantes del grupo esteroidal, llegándose a la síntesis del rocuronio, un relajante de muy baja potencia, corto tiempo de inicio de acción y mayor liposolubilidad.

El rocuronio es el primero en ingresar al mercado de una serie de compuestos de similar estructura química, que tienen un tiempo de inicio corto o incluso más corto y que están siendo ensayados y que siguen el mismo principio descrito por Bowman para los análogos del pancuronio y del vecuronio. El análisis combinado de los datos obtenidos en estudios separados, de varios compuestos cuya única diferencia es el radical en la posición 17 del núcleo androstano, sugiere que las diferencias en curso de acción entre estos compuestos están principalmente, sino completamente, relacionadas con la biodisponibilidad. La biodisponibilidad a su vez, está determinada por las características físico-químicas de la droga, como el grado de liposolubilidad y de unión a proteínas. Existe una significativa relación inversa entre liposolubilidad y algunas variables farmacodinámicas, como tiempo de inicio y duración del bloqueo. Cambios en la estructura molecular de los relajantes aminoesteroides que favorecen la lipofilicidad coinciden con una disminución de la potencia y un acortamiento del curso de acción. La unión a proteínas parece tener menor importancia, pues hay sólo pequeñas diferencias en unión a proteínas entre los diferentes derivados, sin embargo el sorprendentemente rápido inicio de acción del rocuronio puede en parte ser el resultado de su relativamente alta fracción libre en el plasma9.

 

Farmacocinética

La farmacocinética del rocuronio en adultos se ajusta en algunos casos a un modelo tricompartamental, con una vida media de eliminación corta (70 a 100 minutos) y un compartimento central más pequeño que el volumen plasmático. Sin embargo, la mayoría de los pacientes se ajusta a un modelo bicompartamental.

Las variables farmacocinéticas del rocuronio y el vecuronio son similares, con la excepción del volumen de distribución. El menor volumen de distribución del rocuronio puede ser producto de su diferente liposolubilidad. Las diferentes cifras obtenidas por Alvarez especialmente en relación con la vida media terminal, probablemente se deben a una diferencia en el tiempo de la toma de muestras y a que utilizó agentes inhalatorios halogenados, en cambio los otros dos autores utilizaron fentanyl-protóxido (Tabla 1).

TABLA 1
Resultado De Las Variables Farmacocinéticas De Una Dosis De Rocuronio De 0,6 Mg/Kg. En Bolo, De Tres Autores. (Vdss = Volumen De Distribución Aparente En Equilibrio

VV

Variable

Alvarez10

Cooper11

Wierda12

Vecuronio13

VdSS

(ml/kg)

220

210

200

413

Cl

(ml/kg/min)

5,2

3,7

4,3

4,58

b

(min)

69

97

94

108

MRT

(min)

44,1

58,3

52,7

90,02

Cl = Clearance plasmático, T½ b = Vida media de eliminación, MRT = Tiempo medio de residencia).

La farmacocinética del rocuronio es independiente de la técnica anestésica utilizada. Sin embargo el isofluorano produce un pequeño alargamiento de la duración clínica, pero esta potenciación se explica probablemente por un aumento de la sensibilidad de la unión neuromuscular al rocuronio en presencia de isofluorano y no tiene una explicación farmacocinética14.

La farmacocinética del rocuronio depende de la dosis administrada. Una dosis más alta permite una estimación más precisa de la vida media de eliminación pues hay un mayor período para medir las concentraciones plasmáticas.

Como resultado la vida media será más larga y consecuentemente, disminuirá el valor derivado de clearance y aumentará el valor del tiempo medio de residencia15.

Las variaciones del agua corporal total hacen que la edad tenga consecuencias relevantes en la farmacocinética. En recién nacidos y lactantes el volumen de distribución está aumentado y el clearance plasmático disminuido o no modificado, resultando una vida media de eliminación y tiempo medio de residencia más largos16.

En los pacientes añosos el volumen de distribución está inalterado o levemente disminuido, resultando una vida media de eliminación igual o un poco más larga que la del adulto sano17. Clínicamente se produce una prolongación de la duración de aproximadamente un 30%, dependiendo de la dosis administrada18.

 

Metabolismo Y Eliminación

Como es sabido, los metabolitos de algunos relajantes musculares pueden ocasionar inconvenientes, es el caso del 17-desacetilvecuronio, que puede producir la prolongación de un bloqueo muscular producido por el vecuronio. Teóricamente, los metabolitos del rocuronio son el 17-desacetilrocuronio y el 16N-desalilrocuronio. Hasta la fecha estos metabolitos no han sido detectados en el plasma en concentraciones apreciables. Tienen una muy baja potencia de bloqueo, por lo que probablemente no contribuyen significativamente con la farmacodinamia del rocuronio19.

En animales, el hígado es la vía de eliminación principal del rocuronio. Es así como en el gato el clearance del rocuronio se hace primariamente sobre la base de captación hepática y excreción biliar: más del 50% es excretado por la bilis a las 6 horas, y sólo el 9% en la orina20.

En seres humanos, sólo un 17 a 18% del rocuronio administrado es encontrado en la orina a las 24 horas10,12. Al igual que el vecuronio, es excretado principalmente por el hígado. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en humanos hasta la fecha, a pesar de una gran variabilidad individual, sugieren un importante papel del riñón en la eliminación de la droga de alrededor de un 30%12. El clearance puede estar disminuido en la insuficiencia hepática, especialmente si la lesión es severa, lo que puede producir un aumento del tiempo de inicio y de la duración de acción.

Los estudios en relación con el clearance renal son contradictorios: algunos autores demuestran que el clearance también está reducido en la insuficiencia renal, habiendo un aumento del tiempo de inicio, la duración y el índice de recuperación, y otros autores no demuestran esta prolongación, sugiriendo que la insuficiencia renal alteraría la distribución y no el clearance del rocuronio. En todo caso, el rocuronio parece comportarse como el vecuronio en la insuficiencia renal, produciendo sólo una pequeña prolongación del bloqueo y probablemente sólo una alteración de la distribución de la droga, pero no del clearance21.

 

Bloqueo Neuromuscular

I Características Y Potencia Del Bloqueo

Igual que el vecuronio, el rocuronio es un bloqueador no despolarizante con un efecto especialmente postsináptico y un alto grado de selectividad para los receptores de la placa neuromuscular. La parálisis muscular es producida por un antagonismo competitivo de los receptores colinérgicos nicotínicos. Su actividad relajante finaliza por disociación gradual del receptor, desplazando el equilibrio agonista/antagonista en favor de la acetilcolina, según la gradiente de concentración. Su acción es fácilmente revertida por los anticolinesterásicos. Como ocurre con otros relajantes musculares, produce agotamiento de la respuesta al tren de cuatro estímulos y la estimulación tetánica, lo que es un índice que actúa no sólo a nivel postsináptico, sino también a nivel de los receptores nicotínicos presinápticos.

La potencia de un relajante muscular se mide mediante la Dosis Efectiva 50 (DE50), que corresponde a la dosis que produce una depresión del 50% de la respuesta al estímulo único. La curva dosis-respuesta de los relajantes musculares es una curva sigmoidea, en la cual la DE50 se sitúa en su porción linear. La DE50 del rocuronio es de 0,017 mg/kg. aunque hay una gran variabilidad de estas cifras dependiendo de los diferentes estudios, debido a la gran dispersión individual a la respuesta a los relajantes musculares, y a la gran diversidad de condiciones clínicas y experimentales. La potencia del rocuronio es de este modo la menor de los bloqueadores no despolarizantes disponibles, con la excepción de la d-tubocurarina: 7 veces menor que el vecuronio, 5 veces menor que el cisatracurio y el pancuronio y 3 veces menor que el mivacurio. Esta menor potencia es una ventaja, pues disminuye el tiempo de inicio de acción, probablemente por la alta concentración molar del relajante en el sitio de acción. La Tabla 2 muestra la potencia relativa del rocuronio con relación a otros relajantes musculares.

TABLA 2
Comparación De La Dosis Efectiva 50 De Los Diferentes Relajantes Musculares Y Su Relación De Potencia Con Respecto Al Rocuronio.

Relajante

DE50(mg/kg.)

Relación de potencia

Doxacurio

0,015

0,08

Vecuronio

0,023

0,1

Pipecuronio

0,027

0,2

Cisatracurio

0,029

0,2

Pancuronio

0,030

0,2

Mivacurio

0,052

0,3

Atracurio

0,133

0,8

Rocuronio

0,167

1

d-tubocurarina

0,170

1

Otro punto importante de la curva dosis repuesta es la Dosis Efectiva 95 (DE95), que es más útil desde el punto de vista clínico, pues corresponde a la dosis que produce una depresión del 95% de la respuesta al estímulo único, lo que concuerda más con las necesidades de relajación clínica. Algunos autores calculan la Dosis Efectiva 90, lo que contribuye a la confusión y a dispersar los valores obtenidos, aunque no existen diferencias clínicas entre la DE95 y la DE90. La transformación a una escala logarítmica de la curva dosis-respuesta, permite transformar la curva sigmoidea en una curva recta, y de este modo hace mucho más fácil el cálculo de la DE95. La DE95 varía dependiendo de las diferentes publicaciones, debido a los múltiples factores implicados en su determinación: técnica anestésica, modelo de estimulación, etc.

La Tabla 3 muestra diferentes valores de DE50 y DE95 obtenidos por diferentes autores. La gran variabilidad de los resultados se debe principalmente a las diferentes metodologías usadas. Algunas publicaciones utilizan estímulo único y otras tren de cuatro estímulos; existe un aparente aumento de la sensibilidad (y aparente mayor potencia), cuando se usa tren de cuatro estímulos22. El uso de mecanomiografía o electromiografía en la determinación de la curva dosis-respuesta del rocuronio y del vecuronio produce resultados estrechamente coincidentes23, en cambio la aceleromiografía produce curvas dosis-respuesta significativamente desplazadas hacia la derecha24. Las cifras de 0,2 mg/kg. para la DE50 y 0,3 mg/kg. para la DE95 son las más aceptadas.

TABLA 3
Diferentes Valores De DE50 Y DE95 De Rocuronio Encontrados En Diversas Publicaciones Y Obtenidos Con Estímulo Único (EU) O Tren De Cuatro Estímulos (TDC).

Autor

Modo de Estimulación

DE50 (mg/kg.)

DE95 (mg/kg.)

Bevan18

TDC

0,215

0,419

Booij 25

EU

0,220

0,360

Cooper 22

TDC

0,125

0,230

Engbaek 23

EU

0,147

0,272

Foldes26

EU

0,200

0,300

Lambalk 27

TDC

0,170

0,305

Oris 28

EU

0,202

0,328

Mellinghoff29

EU

0,167

0,300

TOF

0,103

0,271

Valor Aceptado

0,2

0,3

Se puede construir una curva dosis respuesta en forma de dosis acumulativa, que es más simple y requiere menos pacientes, o en forma de dosis en bolo simple. En el método acumulativo, se administra una pequeña dosis de relajante y se observa el bloqueo obtenido; cuando no ocurren más cambios en tres o cuatro, estímulos únicos, se administra una dosis adicional, hasta que la depresión sea mayor del 90%. Si se administran tres o cuatro dosis, se puede construir una curva dosis-respuesta para cada paciente. El método de dosis en bolo simple consiste en administrar tina sola dosis del relajante en bolo y medir el bloqueo neuromuscular obtenido.

El método de determinación de la curva dosis respuesta, que da valores similares en los relajantes de larga duración, puede alterar los valores obtenidos para la DE95 de los relajantes musculares de duración intermedia y corta. Con el vecuronio, el atracurio, el rocuronio y especialmente el mivacurio, el método acumulativo tiende a producir valores de DE95 mayores que el método de dosis en bolo simple. El método más exacto para la determinación de la DE95 de estas drogas es el de la dosis en bolo simple, pues con el método acumulativo parte del efecto de la dosis inicial se ha disipado antes de ser administrada la última dosis. La dosis de intubación habitualmente es el doble de la DE95, lo que para el rocuronio corresponde a 0,6 mg/kg.

Igual a lo que ocurre con otros relajantes musculares del grupo aminoesteroide30, existe una significativa diferencia de la potencia del vecuronio entre hombres y mujeres. La curva dosis respuesta está desplazada hacia la izquierda en las mujeres, de modo que requieren un 30% menos de droga para producir el mismo grado de bloqueo31 hemodilución. Esto conduce a un aumento de los tiempos de duración en mujeres respecto a hombres, lo que sugiere que las dosis rutinarias de rocuronio pueden tener que reducirse en las mujeres.

Una hemodilución normovolémica moderada, desplaza paralelamente hacia la izquierda la curva dosis-respuesta de rocuronio. La potencia del rocuronio se ve entonces aumentada32.

El efecto bloqueador neuromuscular del rocuronio es influenciado por los agentes anestésicos volátiles, al igual que el resto de los relajantes, probablemente por el mismo mecanismo. No hay diferencia en el tiempo de inicio de pacientes anestesiados con halogenados comparados con anestesia endovenosa total, debido a que el efecto del agente no alcanza a actuar en el músculo. Los tiempos de duración y de recuperación se prolongan sólo levemente, sin significación estadística. Los agentes halogenados producen un desplazamiento a la izquierda de la curva dosis-respuesta, aumentando su potencia: el halotano potencia un 20% la curva dosis respuesta del rocuronio, el sevofluorano33 y el enfluorano un 30% y el isofluorano un 60%28. La curva dosis respuesta del desfluorano es similar a la del isofluorano34. La potenciación del bloqueo es clínicamente más significativa al usarse el rocuronio en infusión: los requerimientos de infusión para mantener un 95% de bloqueo están reducidos en un 40% en pacientes anestesiados con 1,25 MAC de enfluorano-protóxido y 1,25 MAC de isofluorano-protóxido, si se compara con pacientes anestesiados con fentanyl-protóxido35. El N2O no tiene efecto sobre la profundidad, pero sí retarda la recuperación. Los agentes endovenosos etomidato, fentanyl, midazolam, propofol y pentotal, no interactúan clínicamente con el rocuronio36. Igual que ocurre con otros bloqueadores no despolarizantes, el rocuronio precipita con el pentotal, en magnitud suficiente como para ocluir un catéter venoso 20 g37. En todo caso, la leve potenciación ocurrida con los agentes inhalatorios, después de largo tiempo de equilibrio es proporcional a su concentración38, es en orden de magnitud, mayor con el enfluorano y el isofluorano, menor con el halotano y el sevofluorano y nula con los anestésicos endovenosos28,39,40.

Se ha determinado que la combinación de rocuronio y mivacurio es sinérgica. La DE50 calculada de tina mezcla de 0,038 mg/kg. de rocuronio y 0,0 114 mg/kg. de mivacurio es sólo un 62% del valor predicho asumiendo una interacción puramente aditiva41. La mezcla de estos dos relajantes en iguales proporciones o en proporción 3 a 1 (1 DE95 de cada uno o 0,5 DE95 de uno y 1,5 DE95 del otro), reduce significativamente los efectos hemodinámicos del mivacurio42. En cambio la interacción con los otros bloqueadores del grupo aminoesteroide (pancuronio, pipecuronio y vecuronio), es puramente aditiva43. Esto concuerda con otros estudios que han demostrado que combinaciones de relajantes musculares de estructura molecular similar son aditivas y de estructura molecular disímil son sinérgicas, probablemente por su diferente efecto pre y postsináptico, diferente sensibilidad de reconocimiento de los sitios de las subunidades alta de acetilcolina y diferentes efectos sobre la colinesterasa plasmática44. Para complicar aún más las cosas, en el caso de la mezcla de rocuronio con vecuronio, la combinación es sinérgica durante la fase precoz de su acción y aditiva en la recuperación: el efecto presináptico del rocuronio es responsable del sinergismo de ambas drogas, y a medida que se desarrolla el efecto postsináptico, más lento, del rocuronio, se manifiesta el efecto aditivo45.

Curiosamente se ha determinado que la duración de acción del rocuronio y el vecuronio disminuye significativamente después de una dosis de intubación de mivacurio; la duración de acción de una mezcla de relajantes depende más de la cinética de la primera droga, que de la droga de mantención46. Una de las explicaciones del corto inicio de acción del rocuronio es un precoz efecto presináptico, que es posteriormente superado por el efecto postsináptico, resultando clínicamente en una duración intermedia. Durante la primera parte del bloqueo se produciría sinergismo derivado del efecto presináptico, en tanto que durante el predominio postsináptico posterior se produciría efecto aditivo47.

 

II Inicio de Acción

El inicio de acción de un relajante muscular, se define como el tiempo transcurrido entre el final de su administración endovenosa, y la obtención de la máxima depresión de la respuesta al estímulo único. Puede estar influenciado por la potencia, la dosis, el débito cardíaco y el flujo sanguíneo muscular: los dos últimos factores pueden variar con la edad.

Lo habitual es medir el tiempo de inicio de acción con la dosis de intubación. El tiempo de inicio de acción de 0,6 mg/kg. de rocuronio, es menor que el de todos los relajantes musculares no despolarizantes, siendo de alrededor de 1,5 minutos, es decir 1 minuto menos que los otros relajantes de duración intermedia (con excepción del cisatracurio), y 3 minutos menos que los de larga duración. Se piensa que la razón de este rápido inicio de acción es la baja potencia; esto asegura la presencia de más moléculas de relajante en el lecho sanguíneo, lo que resulta en una mayor gradiente de concentración. Hay que tener presente el método utilizado en cada estudio, pues el tiempo de inicio es más corto cuando se mide con mecanomiografía que con electromiografía: 49 versus 69 minutos respectivamente con 2 DE95. Los tiempos de recuperación en cambio son similares con ambos métodos48.

La primera comunicación de la farmacología clínica del rocuronio fue presentada por Foldes en 199 126. Desde entonces han proliferado publicaciones sobre sus efectos farmacodinámicos. La Tabla 4 muestra los tiempos de inicio de acción del rocuronio, así como otras variables farmacodinámicas, obtenidas por distintos investigadores con 2 DE95 y en pacientes anestesiados sin anestésicos inhalatorios halogenados.

TABLA 4
Perfil Farmacodinámico Del Rocuronio Según Diferentes Autores: El Tiempo De Inicio En Promedio, Es El Más Corto De Los Relajantes Musculares No Despolarizantes

Autor

Tiempo de inicio (min)

Duración clínica (min)

Duración total (min)

Indice recuperac. 25%-75%

Reversión forzada (min)

Cooper49

1,5

31

Cooper50

1,0

34

55

13

Engbaek23

1,8

30

7,5

Foldes26

1,5

40

17

Huizinga51

1,6

24

35

9

Puhringer52

1,2

25

36

8

Khuenl-Brady53

1,7

27

Mayer54

1,8

29

47

Davis55

1,6

35

Promedio

1,5

31

42

12

7,5

El tiempo de inicio más corto del rocuronio, se caracteriza por una disminución rápida inicial del estímulo único de un 80 a 85%, seguida por una disminución más lenta subsecuente del 15 a 20% restante, lo que puede tener varias explicaciones:

La relación entre la baja potencia y rápido inicio de acción fue planteada primitivamente por Kopman8 para los relajantes de larga duración, y luego reafirmada por Bowman7 para los relajantes musculares de duración intermedia. Sin embargo hay bastantes evidencias de que no es la baja potencia del rocuronio la única causa de su corto inicio de acción, derivadas de estudios del inicio de acción de mezclas isobolares de rocuronio y vecuronio: una mezcla del 50% de cada relajante produce condiciones igualmente buenas que el rocuronio sólo, e incluso con mezclas de 75% de vecuronio y 25% de rocuronio se obtienen tiempos de inicio similares al rocuronio solo. Esto hace que la hipótesis del efecto presináptico, que es mayor con el rocuronio que con todos los otros relajantes no despolarizantes, sea también una hipótesis probable y no excluyente56. Existe la aceptación general de que el intervalo que transcurre entre la supresión de los reflejos protectores con la inducción de la anestesia y el desarrollo de condiciones satisfactorias de intubación, es un período crítico de la anestesia, en el que ocurren con más frecuencia problemas de regurgitación y aspiración de contenido gástrico: mientras más corto es este intervalo, será más seguro para el paciente.

La succinilcolina es el relajante muscular de más corto inicio de acción, por lo que se ha usado tradicionalmente en los pacientes con mayor riesgo de aspiración, ya sea por estómago lleno real o virtual. Con las dosis de intubación habitual de 1 mg/kg. (4 a 5 DE95), SU tiempo de inicio es de 1 minuto. Sin embargo existe una gran tendencia a abandonar esta droga por estar asociada a efectos indeseables o potencialmente peligrosos comunes (fasciculaciones, hiperkalemia, dolores musculares, efectos autonómicos, aumento de la presión intragástrica, aumento de la presión intraocular, aumento de la presión intracraneana, prolongación del bloqueo, bloqueo en fase II) y más raros (hipertermia maligna, reacciones anafilácticas, edema pulmonar agudo). Cuesta explicarse que una droga con estas características siga vigente después de casi cinco décadas desde su introducción en 1951, o que en estos tiempos pudiera ser aprobada por la FDA, sin embargo su gran ventaja es a todas luces evidente: producir una relajación profunda, con rápido inicio y corta duración de acción.

Hay varias publicaciones que comparan el inicio de acción y las condiciones de intubación del rocuronio con otros relajantes no despolarizantes, demostrando diferencias significativas en los tiempos de inicio de acción y la calidad de la intubación a los 60 y 90 segundos57,61. Sin embargo es la succinilcolina el estándar con que debe ser comparado cualquier relajante muscular desde el punto de vista de su inicio de acción. Es así como Mirakhur62 evaluó las condiciones de intubación de 2 DE95 de rocuronio a los 60 y 90 segundos, comparándolas con 1 mg/kg. de succinilcolina. Las condiciones fueron excelentes o buenas con succinilcolina, en el 95% de los casos a los 60 segundos y en el 100% a los 90 segundos, sin diferencias significativas entre los 2 relajantes, pero con diferencias cualitativas evidentes, que quedan evidenciadas en una publicación anterior del mismo grupo, en que uno de los pacientes que recibió rocuronio, no pudo ser intubado a los 60 segundos, debido a un cierre completo de las cuerdas vocales49. El grado de relajación con rocuronio en el momento de la intubación a los 60 segundos es de 89% y a los 90 segundos de 98%, una relajación suficientemente profunda como para obtener condiciones de intubación excelentes o buenas en la gran mayoría de los pacientes.

El tiempo entre el final de la administración del relajante y la aparición del primer efecto mensurable (lag time) es de 23 segundos para la succinilcolina y 25,8 para el rocuronio. El tiempo de inicio es de 60,4 segundos para la succinilcolina y 88,9 para el rocuronio. Ambas cifras son estadísticamente significativas (p<0,05) (Figura 2).


Comparación del lag time y tiempo de inicio de acción de la succinilcolina y el rocuronio (Mirakhur 199462).

Huizinga51 evaluó las condiciones de intubación de 2 DE95 de rocuronio bajo varios modelos experimentales: las comparó con 1,5 mg/kg. de succinilcolina precedida de precurarización, y con un grupo control en que no se usó relajantes musculares. Con la excepción del grado de bloqueo máximo, todos los otros parámetros estudiados fueron estadísticamente diferentes en los dos grupos: lag time, tiempo de inicio, bloqueo a los 60 segundos y bloqueo a los 90 segundos (Tabla 5). Sin embargo, todos los pacientes que recibieron rocuronio pudieron ser intubados bajo condiciones buenas o excelentes, y no hubo diferencia entre los 60 y los 90 segundos. Las condiciones de intubación en los grupos que recibieron succinilcolina fueron tan buenas como con rocuronio. Las condiciones en los pacientes que no recibieron relajantes fueron variables y significativamente diferentes (Tabla 6).

TABLA 5
Comparación (Le Varios Parámetros Estudiados Con Relación Al Tiempo De Inicio De Acción Del Rocuronio Y La Succinilcolina (Huizinga 199251)

Parámetro

Rocuronio

Succinilcolina

Lag time

(seg)

mf

27 ± 8

Tiempo de inicio

(seg)

213 ± 71 *

84 ± 25

Bloqueo máximo

(%)

99 ± 3

100 ± 1

Bloqueo al intubar a los 60

(%)

65+21 *

93+11

Bloqueo al intubar a los 90

(%)

77+21 *

98+5

TABLA 6
Comparación (le las condiciones de intubación con rocuronio y succinilcolina (Huizinga 199251).

Grupo

Puntaje Int.

n

Descripción

Rocuronio

60 seg

3,8 ± 0,9

10

1 buena, 9 excelente

succinilcolina

60 seg

3,6 ± 0,8

10

2 buena, 8 excelente

Rocuronio

90 seg

3,8 ± 0,9

10

1 buena, 9 excelente

Succinilcolina

90 seg

3,7 ± 0,9

10

1 buena, 9 excelente

Sin relajante

8,2 ± 3,8*

10

5 imposible, 2 buena, 3 excelente

En otra publicación, Tryba63 evaluó el tiempo de intubación y las condiciones de intubación de diferentes regímenes de administración de rocuronio (Tabla 7) comparándolas con la succinilcolina, en una técnica que simulaba una inducción rápida. No usó estimulación nerviosa, sino exclusivamente parámetros clínicos para evaluar intubación. Se evaluó secuencias de administración de rocuronio en forma de timing, normal, priming/timing y se comparó con succinilcolina con precurarización. La dosis priming o de precurarización de rocuronio se calculó previamente en 0,04 mg/kg. En términos generales, el estudio demostró que una dosis en bolo de 0,6 mg/kg. de rocuronio garantiza condiciones de intubación idénticamente satisfactorias que 1,5 mg/kg. de succinilcolina y que el rocuronio administrado inmediatamente antes del pentotal ofrece mejores condiciones de intubación que después del pentotal (timing). El uso de "timing", o sea la administración de rocuronio en secuencia inversa, antes del agente inductor, ha demostrado que realmente acerca los tiempos de inicio de acción del rocuronio y la succinilcolina, pero se mantiene la diferencia estadística significativa. Sin embargo, las condiciones de intubación a los 60 segundos son iguales64.

TABLA 7
Diferentes Modalidades De Administración De Rocuronio Y Succinilcolina (Tryba 199463).

Grupo

Primera Dosis

Segunda Dosis

Tercera Dosis

I Timing

placebo

0,6 mg/kg Roe

placebo

II Normal

placebo

placebo

0,6 mg/kg Roc

III Priming/Timing

0,04 mg/kg Roe

0,56 mg/kg Roe

placebo

IV Succinilcolina

0,04 mg/kg Roe

placebo

1,5 mg/kg SUM

Algunos autores han demostrado que el rocuronio no es efectivo como priming de sí mismo, o al menos con la espectacularidad con que ocurre con los otros relajantes de duración intermedia, pero sin embargo es efectivo como priming del vecuronio; el vecuronio en cambio, es efectivo para ambas drogas63,65. La causa probable de este hecho es que el rocuronio tiene un precoz efecto presináptico, que sería de escaso efecto en acelerar el tiempo de inicio de acción de la droga. Otros autores en cambio, han demostrado que el priming con rocuronio acelera alrededor de 17 segundos el tiempo de inicio de acción; es así que el priming con 0,06 mg/kg. seguido de una dosis de intubación de rocuronio produce un bloqueo neuromuscular similar a 1 mg/kg. de succinilcolina en cuanto a inicio de acción y condiciones de intubación66,67. Se ha propuesto que el tiempo de priming puede reducirse a 1 minuto, sin perder eficacia68. Por lo demás, una dosis priming del 10% de la dosis de intubación, produce una alteración del 83 al 84% del tren de cuatro, con un máximo de 71 % medido con mecanomiografía y de 79% medido con electromiografía, que en el 60% de los pacientes produce disconfort (diplopia, falta de aire)48. Esto se ha objetivizado, igual que con otros bloqueadores musculares no despolarizantes, al demostrarse que el priming con rocuronio produce una modificación significativa de la saturación de oxígeno, la capacidad vital forzada, volumen expiratorio forzado, capacidad residual funcional y volumen de reserva expiratorio, especialmente en los pacientes añosos69.

Se ha evaluado las condiciones de intubación producidas por 2 DE95 de rocuronio simulando situaciones de inducción crash en pacientes electivos. Sparr comparó el rocuronio con succinilcolina y demostró que es el primer bloqueador

neuromuscular no despolarizante que produce condiciones de intubación clínicamente aceptables, a una velocidad similar a la de la succinilcolina70. Weiss demostró que se requieren 3 DE95 para obtener condiciones similares a la succinilcolina71. Crul evaluó las condiciones de intubación de 2 y 3 DE95 de rocuronio a los 45 y 60 segundos usando alfentanil y propofol como agentes inductores, una combinación muy satisfactoria para lograr buenas condiciones, obteniendo sólo condiciones buenas o excelentes, aunque para intubar a los 45 segundos recomienda 3 DE9572; concluye que probablemente el rocuronio pudiera ser apropiado en situaciones de urgencia real. Con la misma combinación de inductores y dosis de sólo 1 DE95 de rocuronio, se ha obtenido sólo condiciones óptimas o subóptimas de intubación a los dos minutos de administración del relajante73.

Se ha investigado cómo influyen las distintas técnicas de inducción en la calidad de intubación con rocuronio. Parece ser que es el uso de opioides el que hace la diferencia y no el inductor mismo. Es así como las condiciones de intubación producidas por succinilcolina son similares sólo cuando se usa un opioide (en dosis equivalente a 20 µg/kg. de alfentanil), como parte de la inducción, independientemente de si se use tiopental o propofol como agente inductor74. Se ha demostrado incluso que cuando se añade opioides al propofol, las condiciones de intubación son similares a la succinilcolina, incluso sin usar relajantes musculares75,76.

En el mismo contexto de comparar rocuronio con succinilcolina, pero ya no evaluando condiciones de intubación, que por dificultad metodológica son muy difíciles de interpretar, Meistelman demostró que el inicio y la duración de acción del bloqueo son significativamente menores en la laringe que en el aductor del pulgar, aunque el bloqueo máximo es menos intenso en las cuerdas vocales. Con dosis de 0,5 mg/kg. el tiempo de inicio en las cuerdas vocales es de 1,4 ± 1 minuto y en el aductor del pulgar es de 2,4 ± 0,2 minutos (p<0,001) (Figura 3). El bloqueo máximo es de 77% en las cuerdas vocales y 98% en el aductor del pulgar (Figura 4). La recuperación es más rápida en la laringe que en el aductor del pulgar (Tabla 8). Estas características sin embargo, no son específicas del rocuronio, y ya se habían descrito para el vecuronio, el atracurio y la succinilcolina77. Así, pueden obtenerse buenas condiciones de intubación con rocuronio antes de estar completamente paralizado el aductor del pulgar, puesto que la parálisis de las cuerdas vocales precede a la del aductor del pulgar. Por el contrario, el aductor del pulgar puede estar completamente paralizado con una dosis insuficiente para producir parálisis total en los músculos de la laringe.

El inicio de acción es más rápido en la laringe (1,4 minutos) que en el aductor del pulgar (2,4 minutos), con 0,5 mg/kg. de rocuronio. (Meistelman 199477).

El bloqueo máximo es mayor en el aductor del pulgar (98%) que en la laringe (77%), con 0,5 mg/kg. de rocuronio. (Meistelman 199477).

TABLA 8
La Recuperación Del Bloqueo Con 0,5 Mg/Kg. De Rocuronio Es Más Rápida En La Laringe Que En El Aductor Del Pulgar (Meistelinan 199477)

Laringe

Aductor del pulgar

Tiempo a:

25%

50%

75%

90%

25%

50%

75%

90%

Rocuronio:
0,25 mg/kg.

-

-

-

7 ± 1

-

-

-

 10 ± 4

Rocuronio:
0,50 mg/kg.

8 ± 3

13 ± 3

18 ± 3

22 ± 3

22 ± 3

27 ± 3

32 ± 3

37 ± 4

El inicio de acción más corto en los músculos laríngeos puede ser explicado farmacocinéticamente: la vida media de transporte entre el plasma y la biofase (compartimento efector), es significativamente más corta en los músculos aductores de la laringe (2,7 minutos) que en el aductor del pulgar (4,4 minutos)78.

Un estudio posterior, comparó el efecto de la succinilcolina y distintas dosis de rocuronio a nivel laríngeo y del aductor del pulgar. Demostró lo mismo que Meistelman con dosis bajas de rocuronio (0,4 mg/kg.), pero con dosis mayores (0,8 y 1,2 mg/kg.), los dos grupos musculares se bloquean al mismo tiempo. La succinilcolina en cambio, en dosis de intubación, relaja significativamente antes la musculatura laríngea que el aductor del pulgar. Como consecuencia, el tiempo de inicio de acción del rocuronio en dosis mayores a 0,8 mg/kg. es similar a la succinilcolina en el aductor del pulgar, pero significativamente más lento si se compara con el tiempo de inicio de la succinilcolina en los aductores laríngeos79.

Por otra parte, la dosis necesaria para bloquear el diafragma es 1,5 a 2 veces mayor que la dosis necesaria para producir el mismo bloqueo en el aductor del pulgar. La dosis 2 DE95 es suficiente para bloquear los músculos de la laringe, del aductor del pulgar y del diafragma. El diafragma es entonces más resistente que el aductor del pulgar al rocuronio80.

El efecto de aumentar la dosis para disminuir el tiempo de intubación, tan recurrido en el caso del vecuronio en que se ha llegado a usar 8 DE95, no es tan espectacular con el rocuronio81. En este sentido, Magorian comparó el tiempo de inicio, la duración clínica y la recuperación del bloqueo de 3 dosis distintas de rocuronio (2, 3 y 4 DE95) y una dosis de intubación de vecuronio con succinilcolina. Con 4 DE95, los tiempos de inicio fueron de 55 segundos, sin diferencia con la succinilcolina, pero obteniéndose tiempos de duración de 73 minutos, con rangos entre 38 y 150 minutos; sin embargo sólo se evaluaron 10 pacientes por grupo. Dosis 4 DE95, transforman al rocuronio en un agente de larga duración y con efecto vagolítico, limitando enormemente su flexibilidad de uso82.

Puesto que el inicio de acción está determinado entre otros factores, por la velocidad con que la droga alcanza la unión neuromuscular, esto es el débito cardíaco y el lujo sanguíneo muscular, la administración de 70 µg/kg. de efedrina inmediatamente antes de la inducción, reduce significativamente el tiempo de inicio del rocuronio (98 versus 72 segundos), sin modificar el perfil hemodinámico, y disminuye su variabilidad de efecto83.

Comparando una serie de 6 estudios con procedimientos experimentales similares, Agoston hizo un análisis resumiendo los resultados de la evaluación de la calidad de intubación a los 60 segundos con rocuronio y succinilcolina. Los datos demuestran condiciones de intubación "excelentes" en el 78 y 87%, y "buenas" en el 10 y 20% de los pacientes que recibieron rocuronio o succinilcolina respectivamente. Se obtienen condiciones de intubación "pobres" en el 2% de los pacientes en que se uso rocuronio y en el 3% de los que se usó succinilcolina. La suma de los pacientes intubados en condiciones excelentes o buenas es de 98% para el rocuronio y 97% para la succinilcolina (Figura 5 arriba). El mismo análisis de 4 publicaciones que evalúan la calidad de intubación a los 90 segundos demuestra condiciones "excelentes" en el 82 y 90%, y "buenas" en el 18 y 8% de los pacientes que recibieron rocuronio o succinilcolina respectivamente. Se observaron condiciones de intubación "pobres" en ningún paciente en que se usó rocuronio y en el 2% de los que se usó succinilcolina. La suma de los pacientes intubados en condiciones excelentes o buenas es de 100% para el rocuronio y 98% para la succinilcolina (Figura 5 abajo)84.

.

Resumen de las condiciones de intubación a los 60 segundos (6 estudios: De Mey 1994, Mirakhur 1994, Huizinga 1992, Pühringer 1992, Powers 1992 y Magorian 1993) y a los 90 segundos (4 estudios: Mirakhur 1992, Dubois 1991, Huizinga 1992, Wierda 1995), después de 0,6 mg/kg. de rocuronio o 1 a 1,5 mg/kg. de succinilcolina en grupos en que se uso tiopental+opioides o propofol +opioides (Agoston 199584)

Se han descrito condiciones de intubación satisfactorias incluso si no se usan relajantes musculares, cuando se usa propofol-alfentanyl como agentes de inducción85, aunque otros estudios no han demostrado el efecto favorable de esta asociación86. Sin embargo, utilizando esta técnica de inducción con bajas dosis de rocuronio (1 DE95), se obtiene una gran mayoría de condiciones de intubación buenas o excelentes, y que no se diferencian de una inducción con tiopental-fentanyl87.

Aunque se ha acumulado bastante literatura comparando favorablemente el rocuronio con la succinilcolina, en situaciones electivas, la evaluación final de si el rocuronio reemplazará a la succinilcolina en situaciones de urgencia, y específicamente en el estómago lleno, está por verse. La valoración debe hacerse teniendo presente que no siempre concuerdan la clínica con pequeñas variaciones estadísticas. Es necesario hacer un balance costo beneficio de las ventajas de aislar la tráquea 30 segundos antes con la succinilcolina y sus riesgos, o 30 segundos después con una droga carente de toda complicación.

Algunos investigadores plantean que no hay diferencias entre las condiciones de intubación producidas por la succinilcolina y el rocuronio, especialmente cuando se ha usado secuencia invertida de administración. Varios estudios han demostrado que el rocuronio produce buenas condiciones de intubación a los 60 segundos, debido a que hay una precoz depresión del estímulo único de 80 a 85%, comparado con un posterior bloqueo más lento del 15 a 20% restante. Los estudios clínicos que simulan una inducción en secuencia rápida en intervenciones electivas indican que el rocuronio puede ser apropiado para intubaciones crash, pero de todos modos esto necesita ser también confirmado en situaciones de urgencia. Sin embargo, un estudio comparativo evaluando el riesgo de aspiración, por la baja incidencia de la complicación, tendría que comprender varios miles de casos. Por razones médico legales, es difícil que en los países desarrollados se pueda cambiar la inducción crash habitual.

Por otra parte, otros investigadores piensan que la droga es de elección sólo cuando está contraindicada la succinilcolina (susceptibles a hipertermia, herida perforante ocular, no metabolizadores, etc.). En el grupo restante debe seguirse usando succinilcolina. Un argumento utilizado para defender el uso de succinilcolina es que los tiempos de inicio del rocuronio (entre 1,2 y 1,7 minutos), están expresados en términos estadísticos, y los valores extremos pueden ser incompatibles con una intubación satisfactoria-, la succinilcolina en cambio, probablemente por usarse en dosis mucho mayores (4 a 5 DE95,), tiene tiempos de inicio más predecibles, con desviaciones estándar de sólo 12 segundos. El argumento final de este grupo en que si el problema estuviera solucionado, no seguiría investigándose nuevas drogas.

Un estudio realizado en nuestro servicio, que surgió ante la eventualidad de no contar con succinilcolina en el mercado, evaluó en forma ciega la calidad de intubación de 0,6 mg/kg. de rocuronio administrado en secuencia inversa, versus 1 mg/kg. de succinilcolina en pacientes con estómago lleno real, sometidos a cirugía abdominal de urgencia. Todos los pacientes de ambos grupos pudieron ser intubados en condiciones excelentes o buenas, según un rígido esquema de puntuación. Los pacientes intubados con succinilcolina sin embargo, tuvieron una proporción significativamente mayor de condiciones "excelentes" de intubación (92,5% versus 52,5%). Esta diferencia estuvo dada exclusivamente por una mayor proporción de rechazos al tubo en el grupo intubado con rocuronio, al analizar separadamente las distintas fases de la maniobra laringoscopía-intubación (Figura 6)88

El rechazo al tubo constituye la única diferencia cualitativa de la intubación rápida a los 60 segundos entre pacientes intubados con rocuronio y con succinilcolina (Bustamante 1996188).

Si se anticipa una intubación difícil, el tiempo de inicio de acción no es tan importante: se requiere eso sí de un bloqueo neuromuscular profundo, del que pueda recuperarse rápidamente si fracasan los intentos de intubación. En este caso el agente indicado sigue siendo la succinilcolina.

En el resto de las intubaciones rápidas sólo el tiempo dirá si la succinilcolina será desplazada por el rocuronio. Por el momento es una droga de indicación bastante universal, como el resto de los relajantes de acción intermedia, estable en solución acuosa, y con la indicación agregada de reemplazar a la succinilcolina cuando está contraindicada.

 

III Duración de Acción

La duración clínica de un relajante muscular se define como el tiempo transcurrido entre el final de su administración endovenosa y la recuperación del 25% de la altura de la respuesta al estímulo único. La duración total en cambio, mide el tiempo transcurrido hasta la recuperación del 70% de la relación T4/T1 del tren de cuatro estímulos, que se correlaciona con índices clínicos de recuperación.

La duración clínica del rocuronio es proporcional a la dosis administrada y es similar a la de los relajantes de duración intermedia: 30 a 40 minutos bajo anestesia balanceada. La administración de succinilcolina previa, disminuye el tiempo de inicio de acción y aumenta significativamente la duración del bloqueo producido por rocuronio89. La Tabla 9 demuestra que las diferentes duraciones son equivalentes para el rocuronio y el vecuronio, siendo el inicio de acción la única diferencia desde el punto de vista farmacodinámico90.

TABLA 9
Comparación de los diferentes tiempos de duración del rocuronio y el vecuronio con dosis de intubación en pacientes anestesiados con halotano (Booth 1992119).

Rocuronio

Vecuronio

n

15

15

Tiempo de inicio

1,0*

1,6

Duración 25%

42,7

43,3

Duración 75%

66,5

65,9

Duración T4 > 70%

71,2

76,6

* p = 0,0001

Según la duración del procedimiento, pueden usarse dosis de 1 a 4 DE95 de rocuronio, con lo que se obtienen tiempos de duración clínica desde 18 minutos (1 DE50 0,3 mg/kg.), 22 minutos (1,5 DE95 = 0,45 mg/kg.), 37 minutos (2 DE95 = 0,6 mg/kg.), 53 minutos (3 DE95 = 0,9 mg/kg.) y 73 minutos (4 DE95 = 1,2 mg/kg.). Con dosis de más de 2 DE95 sin embargo, el relajante pierde el perfil farmacodinámico de duración intermedia y pueden aparecer efectos colaterales.

En términos generales, la hipotermia prolonga el efecto de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, por un mecanismo desconocido, especialmente cuando no hay degradación de Hofinarin, como sucede con los aminoesteroides. La hipotermia aumenta la duración de acción del rocuronio y retarda su recuperación, en forma proporcional a la temperatura. El mecanismo probablemente está relacionado con una disminución significativa del clearance (4,26 versus 2,17 ml/kg./min) y un aumento del tiempo medio de residencia (56 versus 108 minutos); el volumen de distribución en equilibrio no se modifica91.

Cuando se hace bypass cardiopulmonar hipotérmico, se prolonga la duración de las dosis de mantenimiento de rocuronio durante la hipotermia, sin embargo las vidas medias de eliminación y distribución, y la excreción de rocuronio después de la última dosis de mantenimiento posteriormente al recalentamiento, son similares a los valores obtenidos en normotermia92.

El sulfato de magnesio no modifica el tiempo de inicio del rocuronio pero potencia su efecto, resultando en duraciones de acción total 4 veces más que lo habitual y en un retardo de la recuperación93,94. Por el contrario, el tratamiento crónico con fenitoína95 (por lo menos durante una semana), u otros anticonvulsivantes como la carbamazepina96, disminuye la duración de acción de algunos relajantes musculares tanto aminoesteroides como benzilisoquinolinas, probablemente por inducción enzimática en el sistema citocromo P450, Este efecto ha sido corroborado con el rocuronio. A diferencia de lo que pasa con otros relajantes musculares no despolarizantes, la duración del rocuronio no se modifica significativamente con bloqueadores beta adrenérgicos o bloqueadores de los canales de calcio96.

 

IV Efectos Acumulativos

El término "no acumulativo", usado para caracterizar algunos relajantes musculares es impreciso y equívoco. Es así como todos los relajantes pueden ser acumulativos o no acumulativos dependiendo de la relación entre la dosis administrada y su grado de eliminación: la droga se acumula cuando la dosis administrada sobrepasa la velocidad de eliminación, pero no cuando es menor. En general, la acumulación depende tanto de la dosis administrada como de las propiedades farmacocinéticas de la droga.

Desde el punto de vista farmacodinámico se dice que un relajante no se acumula cuando el índice de recuperación (25%-75% y 5%-95%), es independiente de la dosis y la duración del bloqueo. Desde el punto de vista clínico sin embargo, el término "no acumulativo" se refiere habitualmente a que la duración de acción de un relajante, no aumenta con dosis de repetición.

Con relación a su efecto acumulativo, el rocuronio sigue la regla general de que las drogas de más larga duración tienen un mayor potencial de acumulación que las drogas de corta duración. Es así como el rocuronio en tal aspecto se asemeja al vecuronio, de modo que hasta después de 7 dosis de mantención, no hay una acumulación significativa. También se ha usado en infusión por más de dos horas en dosis de 600 µg/kg./h, sin demostrarse acumulación.

La duración de acción de cada dosis de repetición depende de la dosis administrada, pero no del número de administraciones. Con dosis de incremento de ¼ DE95 (0,075 mg/kg.) administradas cuando se alcanza una recuperación de 25%, se obtiene prolongaciones de 8 a 9 minutos de relajación, con ½ DE95 (0,15 mg/kg.) 14 a 16 minutos y con ¾ DE95 (0,225 mg/kg.) 19 a 23 minutos, en pacientes anestesiados con halotano, sin evidenciarse efecto de acumulación. La dosis óptima de incremento en relación con su duración y predictibilidad es ½ DE95 (0, 15 mg/kg.)53. En general con dosis de incremento crecientes aumenta la duración clínica, y la duración es más larga después de la segunda dosis de mantenimiento que después de la primera dosis, pero luego no aumenta ni siquiera hasta la séptima.

 

V Recuperación espontánea y reversión farmacológica

La recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular producido por rocuronio es relativamente rápida y predecible, ocupando el espectro de relajantes de duración intermedia conjuntamente con el vecuronio, el atracurio y el cisatracurio.

El grado de recuperación de un relajante muscular se mide especialmente a través del índice de recuperación 25%-75%, que se define como el tiempo transcurrido entre la recuperación de la respuesta al estímulo único al 25% y al 75% del control. Con dosis de intubación de 0,6 mg/kg., el índice de recuperación 25%-75% del rocuronio es de 12 a 14 minutos.

Respecto a la reversibilidad con anticolinesterásicos, el grado de recuperación de un relajante muscular se mide con el índice de recuperación forzada 25%-75% (con neostigmina, edrofonio o piridostigmina). Se han encontrado resultados similares a los obtenidos por otros investigadores con el vecuronio: la recuperación es más rápida con reversión que con recuperación espontánea al hacerla bajo bloqueos de 90 a 75%, e ineficiente al hacerla bajo bloqueos más profundos, siendo la neostigmina más efectiva que el edrofonio97. Aunque se ha sugerido que el edrofonio tiene una mayor habilidad de revertir la fatiga derivada del efecto presináptico, esta ventaja relativa se observa sólo cuando se antagoniza a partir de un bloqueo superficial.

La reversión con rocuronio ocurre en forma tan rápida como con vecuronio y atracurio, de modo que con 0,04 mg/kg. de neostigmina, administrada a una recuperación 25%, se obtiene con las tres drogas una recuperación T4/T1 de 0,8 a los 6 minutos, lo que se logra con pancuronio sólo después de 15 minutos98. Si la reversión se intenta con un 90% de bloqueo, el edrofonio es menos eficiente. La dosis óptima de neostigmina depende del grado de bloqueo en el momento de la administración: para un bloqueo intenso es de 0,08 mg/kg. y para uno menos intenso es de 0,03 mg/kg. Es así como es el comportamiento farmacocinético más que la potencia del relajante lo que determina su reversibilidad99. También la reversión es satisfactoria después de una infusión.

Davis no demostró diferencias significativas en los tiempos de reversión de dosis equivalentes de neostigmina o edrofonio, y una mayor variabilidad en la respuesta al edrofonio, lo que concuerda con resultados previos encontrados con vecuronio55. McCoy también encontró que la recuperación al tren de cuatro 0,7 es más lenta y más variable después de edrofonio que de neostigmina100.

Al administrar un anticolinesterásico al 25% de recuperación, la recuperación al 75% (índice de recuperación) puede esperarse en 5 minutos. Diversos estudios demuestran que el tiempo de recuperación de 25% a un tren de cuatro de 70%, se obtienen en tiempos de 6 a 8 minutos, sin diferencias con el vecuronio.

Aunque en un principio no se encontró interacción con antibióticos del grupo de aminoglucósidos ni cefalosporinas, hay un reporte de prolongación del bloqueo y fracaso de la reversión, en un paciente que recibió neomicina para preparación de colon101.

 

Formas De Administración

La forma clínica habitual de administración del rocuronio es en forma de bolo, con una dosis inicial de intubación de 0,6 mg/kg., y según necesidad clínica, o más racionalmente según la evaluación de la monitorización, dosis de repetición de 0, 15 mg/kg. Con esta técnica, se ha logrado mantener la relajación hasta con 7 dosis de mantención, sin obtener efecto de acumulación53. Esta forma de administración es muy satisfactoria en la medida en que se efectúe monitorización, para evitar por una parte la aparición de montes y valles en la relajación muscular, y por otra parte una sobredosis.

Sin embargo, durante procedimientos quirúrgicos prolongados, con esta técnica se deben emplear dosis de repetición incluso cada 10 minutos, es por ello que aunque las características farmacocinéticas del rocuronio no sean las ideales, se ha sugerido su empleo en forma de infusión, como alternativa al uso de una droga de larga duración. Se logra con ello una relajación más estable y de una duración más predecible y proporcional a la duración de la cirugía.

Las dosis recomendadas de infusión son de 0,3 a 0,6 mg/kg./h (5 a 10 µg/kg./min). Después de una dosis inicial en bolo, al comenzar la recuperación, se instala la infusión, ajustando la dosis para mantener un bloqueo de 90%. Existe una gran variabilidad interpaciente, lo que hace difícil llegar a un equilibrio aceptable de relajación. La velocidad de infusión dependerá de la técnica anestésica y de la edad del paciente. Se debe reducir hasta un 40% cuando se usa enfluorano o isofluorano, comparado con anestesia endovenosa con opiáceos35.

El índice de recuperación 25%-75% después de una infusión de 40 a 176 minutos de duración es de 17 minutos, muy parecido a los valores obtenidos con una dosis de intubación en bolo. Después de una infusión se logra una recuperación espontánea a un T4/T1 > 0,7 en 36 minutos. Los valores farmacocinéticos de una infusión son similares a los valores encontrados después de una administración en bolo102.

La gran variabilidad de respuesta, que ocurre con todos los relajantes musculares, ya sean administrados en bolo o en infusión, tienen tres posibilidades de solución. La primera es la técnica trial-and-error, en que la infusión es ajustada manualmente de acuerdo a la respuesta a la estimulación de un nervio periférico103. La segunda es un sistema de lazo cerrado de retroalimentación de gran complejidad36, y la tercera solución es usar una dosis de prueba para establecer la capacidad de un determinado paciente para eliminar la droga104. Esta última técnica es posible con el rocuronio, pues existe una relación entre la duración de acción de una dosis en bolo de rocuronio y los requerimientos de una infusión para mantener un nivel de bloqueo aceptable; esta relación puede ser usada en clínica para estimar la velocidad de infusión de cada paciente105. La Tabla 10 muestra un esquema recomendado de infusión de rocuronio, estimado a partir de la respuesta a una dosis test de 10 mg en bolo.

TABLA 10
Esqueina De Dosificación De Una Infusión De Rocuronio, Estimado A Partir De Una Dosis Test De 10 Mg En Bolo (Harrison 1997105).

Duración de una dosis test de 10mg en bolo(minutos)

Velocidad de infusión de rocuronio(mg/ml)

34

15

24

20

15

30

10

40

8

50

6

> 60

La farmacocinética de una infusión es igual a la de 3 DE95 en bolo, con la única diferencia de un volumen de distribución en equilibrio menor. Se ha demostrado un índice de recuperación de 16,7 minutos, después de un promedio de duración de la infusión de 138 minutos, con un promedio de velocidad de infusión de 0,595 mg/kg./h103. El rocuronio tiene de este modo, un comportamiento muy similar al observado con los otros relajantes de duración intermedia.

Después de una infusión de entre 30 a 176 minutos de duración, se logra una recuperación espontánea completa desde el 90% de bloqueo hasta T4/T1 > 0,7 en 36 minutos, en tanto que una recuperación forzada con 0,05 mg/kg. de neostigmina en 7,7 y con 1 mg/kg. edrofonio en 9,3 minutos. Si se revierte con un bloqueo de 75%, se logra recuperación completa en 4,6 minutos con neostigmina y 1,9 minutos con edrofonio. La neostigmina es mejor antagonista de un bloqueo Más profundo y el edrofonio cuando hay una mayor recuperación espontánea106.

 

Efectos Colaterales

1. Cardiovasculares

Los efectos cardiovasculares de los relajantes musculares pueden deberse a bloqueo de los receptores muscarínicos, bloqueo ganglionar, aumento de liberación de noradrenalina o bloqueo de su recaptación, y liberación de histamina. Todos los relajantes musculares tienen afinidad por los receptores muscarínicos M2 y M3, pero sólo el pancuronio y la galamina tienen afinidad suficiente en el rango de las concentraciones usadas en clínica107. El rocuronio sólo tiene efectos mínimos a nivel muscarínico.

La manipulación de la estructura química de los aminoesteroides se ha modificado con el fin de disminuir su efecto vagolítico, de modo que se ha llegado a compuestos carentes de todo efecto vagolítico a dosis mucho mayores que las utilizadas en clínica, como el vecuronio.

El margen de seguridad de los relajantes musculares con relación a su efecto vagolítico se mide con la relación dosis DE50 para el bloqueo vagal/dosis DE95 para el bloqueo neuromuscular. La dosis DE50 para el bloqueo vagal corresponde a la dosis de relajante necesaria para elevar en un 50% la frecuencia cardíaca. La Tabla 11 demuestra que mientras mayor sea esta relación, menor es el efecto vagolítico, siendo el vecuronio el estándar de comparación.

TABLA 11
Relación Dosis DE50 Para Bloqueo Vagal/Dosis DE95 Para Bloqueo Neuromuscular: El Estándar De Comparación Es El Vecuronio, Pero El Rocuronio Tiene Un Índice Aceptable.

Droga

Dosis DE95 Bloqueo NM(mg/kg.)

Dosis DE50 Bloqueo vagal(mg/kg.)

Relación Dosis DE50 V/ Dosis DE95 BNM

d-Tubocurarina

0,50

0,83

0,6

Pancuronium

0,06

0,18

3

Rocuronio

0,30

2,10

7

Atracurio

0,25

4,00

16

Vecuronio

0,05

1,00

20

La relación dosis DE50 para el bloqueo vagal/dosis DE95 para el bloqueo neuromuscular es de 7 para el rocuronio, comparado con 20 del vecuronio y 3 del pancuronio (Tabla 11). Se ha argumentado que este suave efecto cronótropo del rocuronio, tendría ciertas ventajas al asociarse a dosis relativamente altas de opiáceos, pues en tales casos con vecuronio se ha descrito bradicardias severas. De este modo, en las dosis usadas en clínica, el rocuronio tiene mínima o ninguna actividad sobre otros receptores que no sean los receptores nicotínicos colinérgicos de la placa motora.

En estudios preclínicos en animales, se ha demostrado que el rocuronio hasta 3 DE95 no produce efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial de gatos, cerdos y monos rhesus. Tampoco se ha demostrado efecto ganglionar en animales: la relación bloqueo ganglionar/bloqueo neuromuscular es 22108. Estudios subsecuentes en perros confirman que los efectos cardiovasculares son mínimos hasta 3 DE95, pero que la frecuencia cardíaca tiende a subir con dosis mayores a 5 DE95109.

Con relación a los efectos cardiovasculares, el grupo de La Pitié-Salpetriére comparó los efectos de 2 y 3 DE95 de rocuronio, con 1,5 DE95 de pancuronio, en pacientes sometidos a cirugía aórtica mediante ecocardiografía transesofágical110. Se administró anestesia endovenosa con dosis bajas de fentanyl (6 µg/kg.), pues el pancuronio a dosis altas de fentanyl se ha asociado a mayor incidencia de isquemia en pacientes coronarios, por un aumento significativo de la frecuencia cardíaca111. Se demostró un significativo aumento de la PAM y del área de fin de diástole, así como un mayor aumento de la frecuencia cardíaca con pancuronio, en tanto que una gran estabilidad hemodinámica, sin diferencias significativas con ambas dosis de rocuronio, en un grupo de alto riesgo cardiovascular (Figura 6). Uno de los pacientes en que se administró pancuronio desarrolló una alteración de la motilidad de un segmento de la pared del septum, que se relacionó con un aumento de un 33% de la presión arterial media.

Presión arterial media, frecuencia cardíaca y área de fin de aséstale basal y a los 2, 5 y 10 minutos después de recibir 2 DE 15 de rocuronio (R1), 3 DE,, de rocuronio (R2) y 1,5 DE, 5 de pancuronio (P) (Comet, 1994110).

Se ha comparado también el efecto hemodinámico de 2-4 DE95 de rocuronio con 2 DE95 de vecuronio y pancuronio, pero usando anestesia con isofluorano/N2O/fentanyl en pacientes ASA I y II. Se observa una significativa disminución de la frecuencia cardíaca los primeros 5 minutos después de la administración de vecuronio. Por otra parte, la frecuencia cardíaca sólo sube significativamente cuando se usan 4 DE95 de rocuronio o 2 DE95 de pancuronio. Con relación a la presión arterial media, los pacientes con vecuronio tienen una leve pero significativa disminución durante cinco minutos. Lo mismo ocurre con rocuronio pero sólo a los 3 y 5 minutos. Con pancuronio se produce un aumento significativo de la presión al minuto. De este modo, los efectos hemodinámicos de vecuronio y rocuronio son distintos con anestesia balanceada. El rocuronio puede atenuar la disminución de la presión que ocurre a menudo bajo anestesia balanceada, sin estímulo quirúrgico112.

Por otra parte, como el estándar habitual de comparación desde el punto de vista cardiovascular de un relajante muscular es el vecuronio y el grupo de mayor riesgo los pacientes coronarios, el grupo del hospital de Lainz de Viena, en un estudio doble ciego comparó los efectos hemodinámicos de 3 DE95 de rocuronio y vecuronio en pacientes sometidos a bypass coronario113. En forma invasiva se determinó el débito, la frecuencia, las presiones arteriales y las resistencias pulmonar y sistémica. Los resultados demostraron un aumento significativo de la frecuencia cardíaca de un 7,5% a los 7 minutos de la administración de rocuronio, y ninguna modificación con el vecuronio; la PAM aumentó significativamente a los 5 minutos, límite a los 7 (p=0,056) y significativamente a los 10 postintubación con rocuronio, siendo el aumento máximo de un 13,3%; el débito tuvo una disminución límite (p=0,053) a los 10 minutos postintubación con vecuronio; las resistencias no se modificaron con ninguno de los dos relajantes (Figura 7).

Frecuencia cardíaca, presión arterial media y débito cardíaco basal y a los 2, 5 y 7 minutos después de recibir 3 DE95 de rocuronio (-) y 3 DE., de vecuronio (----), y después de 10 y 15 minutos de la intubación (Nitschmann, 1994113).

También en pacientes coronarios ASA III o IV, McCoy comparó los efectos hemodinámicos de 0,6 mg/kg. de rocuronio y 0,08 mg/kg. de vecuronio. No hubo diferencias significativas en frecuencia cardíaca ni presión arterial media, pero sí un aumento del índice cardíaco de un 11 %, un aumento del índice de volumen sistólico de un 15% y una disminución de la presión capilar pulmonar de un 25% con rocuronio. No hubo cambios significativos en la resistencia vascular pulmonar114. Resultados similares fueron obtenidos recientemente por Hudson115.

En pacientes ya anestesiados y relajados con vecuronio, una dosis de 0,6 mg/kg. de rocuronio aumenta la frecuencia cardíaca si se compara con un placebo. Este débil efecto vagolítico es por lo tanto independiente de efectos hemodinámicos derivados de la parálisis muscular (reducción de la precarga por encharcamiento abdominal)116.

Estudios de laboratorio en animales109 así como estudios clínicos en el ser humano no han demostrado liberación de histamina con dosis de hasta 4 DE95 de rocuronio, lo que ha sido confirmado con varios estudios que no han demostrado signos cutáneos o efectos sobre la presión arterial. No se ha demostrado aumento de los niveles plasmáticos de histamina después de 1, 3 y 5 minutos de una inyección endovenosa rápida de rocuronio, usando dosis de 0,6, 0,9 y 1,2 mg/kg. (Figura 8)117.

Concentraciones plasmáticas de histamina basales y hasta 5 minutos después de administrar 2, 3 y 4 DE95 (Levy,1994117).

La configuración química aminoesteroide del rocuronio y el vecuronio garantizan la prácticamente nula posibilidad de liberación de histamina. Comparando el efecto de diferentes relajantes musculares en dosis equipotentes sobre las concentraciones plasmáticas de histamina y su correlación con los efectos hemodinámicos, se demuestra que el mivacurio, atracurio y d-tubocurarina aumentan significativamente los niveles de histamina después de 1 (370%, 234% y 252% respectivamente) y 3 minutos (223%, 148% y 157% respectivamente) de administrado el relajante. Esto se correlaciona con cambios paralelos significativos de aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la presión arterial media. Por el contrario, el rocuronio y el vecuronio no producen cambios significativos ni en los niveles de histamina ni en las variables hemodinámicas118.

En resumen, varias publicaciones demuestran que el rocuronio produce sólo variaciones sin significación clínica, en pacientes críticos y con dosis mayores a las necesarias. Un solo estudio, ha reportado aumento de la frecuencia cardíaca de un 30% sólo con 2 DE95 (0,6 mg/kg.)119. No hay otro reporte de taquicardia de esa magnitud con dosis tan bajas de rocuronio.

 

2. Otros Efectos

Aunque se han reportado reacciones anafilácticas con todos los bloqueadores neuromusculares, en orden decreciente para la succinilcolina (43%), vecuronio (37%), atracurio (15%) y pancuronio (13%), hay pocos reportes aún con rocuronio, probablemente porque no lleva mucho tiempo de uso en clínica. Sin embargo probablemente el rocuronio se comporte como el vecuronio en este aspecto120.

El radical amonio cuaternario es el alergeno común a todos los relajantes musculares, y desarrolla un anticuerpo específico IgE. Esto explica la frecuente reacción alérgica cruzada en este tipo de fármacos. Como la reactividad cruzada depende de la configuración de la zona del anticuerpo, que puede corresponder totalmente al amonio cuaternario, o extenderse a una parte adyacente de la molécula, esta reactividad cruzada no se encuentra en todos los pacientes que han tenido un shock anafiláctico por relajantes musculares. Es así como un tercio de los pacientes que sufrieron una reacción anafiláctica con otro relajante muscular, no presentan reacción cruzada con rocuronio121.

La inhibición de la colinesterasa puede ser un importante efecto secundario de algunos relajantes musculares, como el pancuronio. Esta inhibición puede producir prolongación del efecto de drogas que dependen de la colinesterasa para su metabolismo, como la succinilcolina. El vecuronio y el atracurio tienen muy poco efecto sobre la actividad de la colinesterasa, y la actividad anticolinesterásica del rocuronio es aún menor122.

 

Situaciones Especiales

I Uso Pediátrico

Los requerimientos de rocuronio varían con la edad. En general, los niños se relajan más rápido y se recuperan más rápido que los adultos.

La potencia del rocuronio es significativamente mayor en los niños menores de 1 año, que en los niños mayores de un año o que en los adultos. Los niños menores tienen una DE50 y DE95 20 a 30% más pequeña que los adultos, mientras la diferencia entre niños mayores y adultos es mínima23. Las DE50 y DE95 dependen de la técnica anestésica, el modelo de estimulación y el grupo etario analizado: en niños mayores de un año los valores fluctúan entre 0, 151 y 0,210 para la DE50 y entre 0,303 a 0,404 para la DE95124,127.

Los resultados farmacodinámicos de las diferentes publicaciones en niños son dispersos, pues abarcan diferentes grupos de edad, diferentes técnicas anestésicas, y diferentes medios de evaluar las variables. En los niños anestesiados con halotano, la dosis DE95 es análoga a la de los adultos anestesiados con fentanyl-protóxido. La duración clínica, duración total y el índice de recuperación 25%-75% son significativamente mayores en los lactantes que en los preescolares124. El inicio de acción es más corto en los niños mayores que en los lactantes o los adultos128. También en los niños el rocuronio produce condiciones de intubación significativamente más rápidas que los otros bloqueadores neuromusculares de duración intermedia129. Aunque los tiempos de inicio tienden a ser más cortos que en los adultos, no se logran condiciones de intubación satisfactorias antes de 60 segundos130. La Tabla 12 resume los hallazgos farmacodinámicos de 2 DE95 de rocuronio encontrados en diferentes grupos de niños y con diferentes técnicas anestésicas.

TABLA 12
Efecto De La Disminución De La Edad Sobre La Administración De 0,6 Mg/Kg. Y 0,5 Mg/Kg. De Rocuronio: Al Disminuir La Edad, Se Produce Un Aumento Significativo De La Duración Y La Recuperación.

Autor

Grupo de edad

Tiempo de inicio

Duración clínica

Duración total

IR 25% - 75%

IR 25%-75% forzado

Fuchs-Buder131

  1. 7

3,2

21

9

Hopkinson126

2-12

1,0

26,1

39,0

9

Motsch132

5-10

13,3

24,9

6,5

3,5

Motsch132

1-4

16,6**

27,6

8**

4,2

Naguib134

3-10

1,6

23,7

41,9

9,2

Vuksanaj133

4-12

1,1

29

46

13

Woelfel124

1-2

42*

82*

27*

Woelfel124

3-14

1,3

26,7

41,9

11

* y ** p < 005

Dosis de 0,8 mg/kg. de rocuronio (2,7 DE95) producen un rápido tiempo de inicio de 28 segundos, con una duración clínica de 32,3 minutos y un índice de recuperación de 8,6 minutos en niños de 1,5 a 7,5 años bajo anestesia con halotano y protóxido. No se observan cambios hemodinámicos significativos16. La neostigmina acorta a la mitad el índice de recuperación 25%-75% en niños, de 8 a 4 minutos132.

Los tiempos de inicio obtenidos con 3 DE95 en niños son significativamente menores que con 2 DE95 (193 vs 118 segundos), pero igual que sucede en los adultos, las condiciones de intubación son igualmente satisfactorias con ambas dosis, y los tiempos de duración aumentan significativamente, aunque el índice de recuperación 25%-75% permanece constante131.

Se ha obtenido tiempos de inicio similares a la succinilcolina con dosis de 0,9 mg/kg. de rocuronio o con una mezcla de 0, 15 mg/kg. de mivacurio y 0,45 mg/kg. de rocuronio, aprovechando el efecto sinérgico de ambas drogas. Las condiciones de intubación a los 60 segundos son iguales en los 3 grupos. La duración clínica es de 36 minutos para el rocuronio y 25 para la mezcla, y aunque no alcanza significación estadística, hay una diferencia clínica evidente. Es recomendable esta asociación en niños si quieren obtenerse rápidas condiciones de intubación, con duraciones de acción no tan largas134.

En resumen, igual que en los adultos, aunque haya diferencias significativas en el tiempo de inicio de acción entre el rocuronio y la succinilcolina, no hay diferencias en la calidad de las condiciones de intubación a los 60 segundos135.

La farmacocinética del rocuronio en niños corresponde a un modelo bicompartamental. Se ajustan dos modelos: uno proporcional al peso y otro a la edad. Usando el primer modelo, los volúmenes y aclaramientos son todos proporcionales al peso, en el segundo, sólo el volumen del segundo compartimento y el clearance del compartimento central son proporcionales a la edad. Los resultados no concuerdan con el uso de superficie corporal en vez de peso para el cálculo de la dosis de los niños16.

Hay una significativa relación positiva para la edad y el clearance, y una significativa relación inversa para la edad y el volumen de distribución en equilibrio y para la edad y el tiempo medio de residencia. El clearence alto y el bajo volumen de distribución en equilibrio de los preescolares comparado con los lactantes y los adultos, resultan en una marcada disminución del tiempo medio de residencia y una corta duración del bloqueo neuromuscular. La mayor proporción de líquido extracelular en lactantes, predice un mayor volumen de distribución en equilibrio que en preescolares y adultos (Tabla 13)136. La vida media de eliminación varía de 46 a 55 minutos en niños de 20 kilos y niños de 50 kilos respectivamente137.

TABLA 13
Comparación De Las Variables Farmacocinéticas En Lactantes Y Preescolares (Wierda, 1997136).

Variable

Lactantes

Preescolares

Clearance (ml/min/kg)

4,2

6,7 *

V1 (ml/kg)

35

34

Vdss (ml/kg)

231

1651

MRT (min)

56

26*

En inducción inhalatoria, se ha usado succinilcolina por vía intramuscular para facilitar la intubación endotraqueal antes de tener un acceso endovenoso. Sin embargo como el uso de succinilcolina en el niño está reservado para situaciones en que debe asegurarse rápidamente la vía aérea, se ha propuesto el uso de rocuronio por esta vía. El mejor sitio de inyección es el deltoides, y las dosis óptimas son 1 mg/kg. en lactantes y 1,8 mg/kg. en preescolares. Se logran así tiempos de inicio similares a la administración intramuscular de 4 mg/kg. de succinilcolina y condiciones de intubación satisfactorias a los 2,5 minutos en lactantes y 3 minutos en preescolares. Por tratarse de dosis mayores a las habituales, se obtienen tiempos de duración clínica de 80 a 90 minutos138. Cuando el rocuronio se administra a estas dosis en el deltoides, la vida media de absorción es aproximadamente 6,6 minutos, el peak de concentraciones plasmáticas se produce a los 13 minutos, y sobre el 80% de la droga administrada es absorbida sistémicamente139. Se recomienda así, no administrar rocuronio por esta vía si la cirugía va a durar menos de 60-90 minutos.

En los niños se observa con mayor frecuencia que en los adultos, efectos parasimpaticomiméticos. Es así como especialmente en los niños menores de un año se ha descrito taquicardia y aumento de la salivación, pero que en ningún caso contraindican su uso140.

Se ha administrado en niños rocuronio en infusión continua a dosis de 12 µg/kg./min. La recuperación es más lenta cuando se suspende la infusión, que después de usarse en bolos intermitentes. El índice de recuperación 25-75% aumenta proporcionalmente con el tiempo de duración de la infusión, lo que revela un efecto acumulativo.

 

II Uso Geriátrico

El aumento, de la edad produce dos efectos que pueden alterar la eliminación de un relajante Muscular del plasma por parte del hígado: una disminución del flujo esplácnico y una disminución del agua corporal total y del tamaño del hígado, secundario a una disminución de la masa del hepatocito. La reducción del flujo esplácnico puede alterar la eliminación de drogas de una alta extracción hepática (relación de extracción > 0,7), por lo que no tiene mucho efecto en el caso del rocuronio. La reducción de la masa hepática en cambio, es responsable de la reducción del clearance de drogas que no son altamente extraídas por el hígado (relación de extracción < 0,3), como el rocuronio.

En los pacientes añosos, la duración clínica, la duración total y el índice de recuperación 25%-75% del rocuronio están significativamente prolongados comparados con los adultos jóvenes, posiblemente debido a los cambios en la distribución y eliminación. Un estudio de Matteo demuestra que el tiempo de inicio de acción y el tiempo de bloqueo máximo son similares a los del adulto joven, lo que concuerda con el hecho de que el débito cardíaco no cambia con el aumento de la edad, en la medida en que no haya tina patología (Tabla 14)141. Otro estudio demuestra tina diferencia estadísticamente significativa del tiempo de inicio, pero las cifras no son muy distintas: 3,7 minutos en el paciente añoso y 3,1 en el adulto joven, aunque el número de pacientes estudiados es mucho mayor 18. La duración del bloqueo después de cada dosis de mantenimiento de 0, 1 mg/kg. es mayor en el paciente añoso y se produce un gradual aumento de la duración de cada dosis de mantención que es estadísticamente significativa, desde 11,9 minutos después de las dos primeras dosis, hasta 16,5 minutos después de la quinta18.

TABLA 14
Comparación De Variables Farmacodinámicas Y Farmacocinéticas De 2 DE95 De Rocuronio En Pacientes Añosos Y Adultos Jóvenes. Al Aumentar La Edad Se Produce Un Aumento Significativo De La Duración Y La Recuperación.

Variable

Adultos

Añosos17

Tiempo de inicio (min)

4,1

4,5

Duración clínica (min)

27,5*

42,4*

Duración total (min)

47,9

74,4*

I. recuperación 25%-75% (min)

21,7

13,2*

Clearance (ml/min/kg)

5,03

3,6711

V1 (ml/kg)

65,2

57,6

Vdss (ml/kg)

553

399*

b (min)

82,0

97,6

Los pacientes añosos también tienen un clearance plasmático y un volumen de distribución significativamente disminuidos comparados con los adultos sanos (Tabla 14). Estas diferencias se explican por la diferente distribución y eliminación de ambos grupos. Aunque por la disminución del clearance podría esperarse un aumento de la vida media de eliminación la asociación con una disminución del volumen de distribución producida por una disminución del agua corporal total y de la masa celular, que normalmente ocurren con la edad, tienen un efecto opuesto sobre la vida media; una confirmación más de que este parámetro no siempre es un reflejo adecuado de la eliminación de una droga, siendo mucho más eficiente el clearence plasmático142.

No hay diferencia en la potencia del rocuronio en el paciente añoso y en el paciente joven; las DE50,(son 0,196 y 0,215 mg/kg. respectivamente usando dosis única y 0,203 y 0,201 usando dosis acumulativa18.

 

III Patología Hepática

Experimentos en animales demuestran que el aclaramiento plasmático del rocuronio, igual que el del vecuronio se debe principalmente a captación hepática y excreción biliar. Es lógico entonces que en pacientes con significativa disfunción hepática ocurra una alteración de su farmacocinética y farmacodinámica.

Los resultados obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos los aspectos. Es así como se ha demostrado un aumento significativo del tiempo de inicio de acción143 o un tiempo de inicio similar144. El aumento del tiempo de inicio de acción en este tipo de pacientes, haría perder al rocuronio una de sus características más atrayentes. La duración clínica es normal y la duración total tiende a aumentar. El índice de recuperación 25%-75% se duplica, indicando acumulación, pero la reversión con neostigmina es igualmente efectiva.

Los cambios farmacodinámicos se explican por un aumento del volumen central y del volumen de distribución aparente en equilibrio, que es característico de los enfermos edematosos. Esto se traduce en un clearance normal pero un significativo aumento de la vida media de eliminación 145, aunque también se ha encontrado una reducción del clearance (3,7 vs 2,7)146.

En los pacientes cirróticos ocurre una disminución de la eficiencia clínica del rocuronio: el bloqueo producido por una dosis subparalizante es significativamente menor que en los pacientes con función hepática normal. Los tiempos de duración después de dosis de mantenimiento, tienden a ser mayores en los cirróticos, especialmente después de varias dosis 147.

El rocuronio debe ser entonces usado con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa, existiendo otras drogas de mejor elección como el atracurio y el cisatracurio, que tienen una vía alternativa de metabolismo (eliminación de Hofmann). La Tabla 15 compara las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de un estudio en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática versus adultos sanos.

TABLA 15
Comparación De Variables Farmacodinámicas Y Farmacocinéticas De Dos Estudios En Pacientes Con Patología Hepática Y Adultos Jóvenes.

Variable

Adultos Sanos

Patología Hepática143,145

Tiempo de inicio (min)

1,8

2,6*

Bloqueo máximo (%)

100

95

Duración clínica (min)

41

42

Duración total (min)

69

93

I. recuperación 25%-75% (min)

17

35*

Clearance (ml/min/kg)

2,17

2,17

V1 (ml/kg)

78,4

103*

Vdss (ml/kg)

215,7

307,8*

Chile00090001.gif (min)

75,4

111*

Las Variables Señaladas Con Asterisco Son Estadísticamente Significativas, Pero No Producen Diferencias Clínicas Importantes.

 

IV Patología Renal

Puesto que sólo el 30% de una dosis administrada de rocuronio es excretada en la orina en las primeras 24 horas, es lógico que en pacientes con significativa disfunción renal los parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos sean alterados sólo mínimamente.

Aunque algunos estudios relacionados con el uso de rocuronio en pacientes con insuficiencia renal son contradictorios, en general se ha demostrado que el perfil clínico de 0,6 mg/kg. de rocuronio y de hasta 3 dosis de mantención de 0,15 mg/kg., es muy parecido al de pacientes sanos. Hay un pequeño retardo del inicio de acción que no es estadísticamente significativo, y que probablemente se debe a un mayor tiempo circulatorio y a diferentes volúmenes intravasculares ocasionados por la diálisis. Los tiempos de duración clínica y los tiempos de duración de las dosis de incremento son prácticamente iguales, con una pequeña diferencia estadística en la primera dosis de mantención, que no tiene ninguna significación clínica. Los tiempos de inicio de acción en pacientes normales en este estudio son mayores que los encontrados en otras publicaciones, de lo contrario la diferencia sería significativa (Tabla 16)148. La farmacocinética del rocuronio tampoco se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal; hay una pequeña disminución del clearance y aumento del tiempo medio de residencia, que es el tiempo que una concentración efectiva de la droga permanece en el plasma (Tabla 16)149. Otras publicaciones tampoco logran obtener diferencias significativas de las variables farmacodinámicos11, pero sí un aumento significativo del volumen de distribución en equilibrio de 207 a 264 ml/kg., que resulta en un aumento de la vida media de eliminación de 70 a 97 minutos150.

TABLA 16
Comparación De Las Características Del Bloqueo Con 0,6 Mg/Kg. De Rocuronio En Pacientes Normales Y Con Insuficiencia Renal.

Variable

Adultos Sanos

Patología Renal11,148

Tiempo de inicio (min)

2,1

  1. 0

Bloqueo máximo (%)

96

93

Duración clínica (min)

28,0

25,6

Recuperación espontánea (min)

17,1

19,0

Recuperación forzada (min)

3,7

3,9

Duración mantención 1 (min)

15,3*

14,2*

Duración mantención 2 (min)

17,3

17,4

Duración mantención 3 (min)

18,1

19,1

Clearance (ml/kg/min)

3,7

2,5*

T½? (min)

97,2

104,4

MIRT (min)

58,3

97, 1

p <0,05

En la práctica el rocuronio parece comportarse como el vecuronio en la insuficiencia renal, produciendo sólo una modesta prolongación de la relajación, y aunque el grado de prolongación no contraindica su uso en este tipo de enfermos, se recomienda moderar la dosis de rocuronio y enfatizar la necesidad de monitorizar la relajación. El rocuronio no tiene el problema asociado del efecto bloqueador neuromuscular de sus metabolitos.

 

V Otros Usos

El vecuronio y el rocuronio actúan disminuyendo la presión intraocular, por lo que pueden utilizarse con seguridad en la anestesia general de los pacientes sometidos a cirugía oftalmológica electiva151. El rápido inicio de acción del rocuronio, especialmente si se usa en secuencia invertida, hace que en la cirugía de urgencia con globo ocular abierto y estómago lleno, pueda tener una indicación como agente de elección para aquellos anestesiólogos que consideran que la succinilcolina está contraindicada en ese tipo de cirugía, o una indicación como agente alternativo cuando está contraindicada la succinilcolina por otras razones. Debe recordarse el dolor a la inyección producido en un alto porcentaje de pacientes en que se administra el rocuronio despierto5, que puede mitigarse usando lidocaína en la solución.

En el paciente neuroquirúrgico, el rocuronio ofrece similar estabilidad hemodinámica que el vecuronio, con el valor agregado de un corto tiempo de inicio de acción, aunque con dosis de intubación puede producir un pequeño aumento de la frecuencia cardíaca, pero de ninguna significación clínica. A diferencia de la succinilcolina no modifica significativamente la presión intracraneana ni el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con injuria cerebral152. Es una alternativa que debe tenerse presente en la intubación de pacientes con traumatismo encefalocraneano que van a ser ventilados mecánicamente.

Se ha usado rocuronio en Unidades de Cuidado Intensivo Adultos y Pediátricos. En ambos casos existe una gran variabilidad en los requerimientos de infusión, por lo que es imperativo monitorizar153,154. La reversión es significativamente más lenta en los pacientes de UCI que en los pacientes quirúrgicos, ya sea usando infusión o dosis de repetición en bolo155. Desde el punto de vista farmacocinético, la vida media de eliminación, el volumen de distribución en equilibrio y el tiempo medio de residencia son mayores que en los enfermos quirúrgicos, en tanto que el clearance es similar en pacientes de UCI que en pacientes quirúrgicos103. Esto puede deberse a una administración más larga de rocuronio y a un mayor período para toma de muestras en los pacientes de UCI.

La obesidad se asocia a cambios en la composición corporal y alteraciones de la función normal de los órganos. Así, existe un aumento de la proporción de grasa con relación a la masa corporal total y una disminución de la proporción de masa muscular y agua corporal. El débito cardíaco, la filtración glomerular y el volumen intravascular están disminuidos. Además hay evidencias de que la obesidad puede alterar tanto la función hepática como la unión a proteínas. El tiempo de inicio del rocuronio es un poco más corto en los obesos (60 segundos) que en los pacientes con peso normal (90 segundos), aunque la diferencia no es estadísticamente significativa y la duración clínica es más larga (31,5 versus 26 minutos). Aunque no haya significación estadística, pueden tener significación clínica156. Esto ocurre porque al administrar la dosis en miligramos por kilogramo de peso, se obtienen mayores concentraciones plasmáticas y con ello se mantiene su beneficiosa característica de corto inicio de acción, pero aumenta significativamente la duración. Para evitar un bloqueo y recuperación prolongados, hay que administrar la dosis basándose en el peso corporal ideal.

Se ha usado 2 DE95 de rocuronio para la inducción de pacientes sometidas a cesárea electiva, que deben ser consideradas con estómago lleno, tanto usando tiopental como ketamina como agente inductor157. Igual que en otros grupos de pacientes, el rocuronio produce condiciones de intubación satisfactoria a los 80-90 segundos. La relación UV/MV es de 0,16, o sea intermedia entre el vecuronio (0,11) y el pancuronio (0,21). Las concentraciones plasmáticas en la vena umbilical de 390 ng/ml, no producen alteraciones respiratorias ni neuroconductuales en el recién nacido158. El problema en las pacientes sometidas a operación cesárea son las intubaciones fracasadas. Un pequeño número de pacientes no pueden ser intubadas y deben ser mantenidas con mascarilla y compresión transcricoidea. La succinilcolina, con una relajación profunda y de corta duración, sigue teniendo la primera indicación en operación cesárea, pero el rocuronio debe tenerse presente cuando ésta tiene alguna contraindicación159,160.

En pacientes puérperas, el tiempo de inicio de 2 DE95 es similar a las pacientes no embarazadas, pero la duración clínica está aumentada un 25% (25 versus 31 minutos) y el índice de recuperación forzado con neostigmina está también significativamente aumentado (3,2 versus 4,8 minutos)161. El vecuronio también aumenta hasta en un 45% la duración clínica en el puerperio, a diferencia de lo que ocurre con los relajantes que se metabolizan con eliminación de Hofmann.

Aunque el rocuronio puede ser usado en cirugía cardíaca, y hay estudios que avalan esta indicación, no es el relajante que se utilizará en forma rutinaria en este tipo de cirugía. El gran margen de seguridad cardiovascular del vecuronio y el cisatracurio entre los agentes de duración intermedia, o del pipecuronio y el doxacurio entre los de larga duración, hacen de ellos los agentes de elección. Se ha postulado sin embargo que el leve efecto vagolítico del rocuronio favorecería su asociación con altas dosis de opiáceos en este tipo de pacientes.

Se ha comparado las condiciones de intubación & 0,6 mg/kg. de rocuronio, con 1 mg/kg. de succinilcolina, en pacientes sometidos a cirugía ambulatoria, no demostrándose diferencia cualitativa significativa al intubar a los 60 segundos, a pesar de un tiempo de inicio diferente (78 y 42 segundos respectivamente): las condiciones de intubación fueron excelentes o buenas en todos los pacientes, excepto uno, que recibió succinilcolina. Los tiempos de inicio de la succinilcolina y el rocuronio fueron 0,8 y 1,2 minutos respectivamente52. Sin embargo, pocos pacientes sometidos a cirugía requieren de una secuencia rápida de inducción-intubación, de modo que esta droga no debería ser la elección en este contexto, especialmente cuando se compara con la mejor recuperación espontánea obtenida con mivacurio en este grupo de enfermos162. En cirugía dental el rocuronio no tiene otro beneficio que su corto inicio de acción163.

Los pacientes con miastenia gravis son especialmente sensibles a los relajantes musculares no despolarizantes: el tiempo de inicio está disminuido, la intensidad del bloqueo es potenciada y la recuperación está prolongada. Se ha usado rocuronio en pacientes miasténicos en tratamiento con piridostigmina sometidos a timectomía, lográndose duraciones clínicas de alrededor de 40 minutos con ¼ de la dosis habitual de intubación: 0,15 mg/kg.164,165.

 

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