Ultimos Informes Sobre Ketorolaco#

REV. ECU. ANEST. 1996; 1: 1: 57-59 REVISIONES

Brian Strom*, Daniel Siker**, Joan R. Laporte***, Richard Patt****

 

RESUMEN

En el VI Congreso sobre Dolor se abordó entre otros aspectos las alternativas en el tratamiento del dolor. En el desarrollo de este tema se expusieron las diferencias que se tienen en algunos países de la Comunidad Económica Europea y en los Estados Unidos con relación al uso, administración, ventajas, desventajas y efectos colaterales de dipironas, opiáceos y AINES. Uno de estos, el ketorolaco, a través de la presentación del estudio de vigilancia por mercadeo desarrollado por el Dr. Brian Strom, el más grande realizado, llevado a cabo durante dos años (noviembre 91 a agosto 93) entre 35 hospitales en más de 9000 pacientes a quienes se administró 10000 de ketorolaco y 10000 de opiáceos, demostró que: 1) al igual que los demás AINES, el ketorolaco presenta efectos colaterales asociados a su mecanismo de acción; 2) que el esquema de administración utilizado actualmente en Estados Unidos (por vía oral entre 8 y 14 días y parenteral hada 5 días) no produce reacciones adversas significativas y que reduciéndose el tiempo de administración tal cual se recomienda en Colombia (por vía oral máximo 5 días y 2 para uso parenteral) la frecuencia de eventos adversos sería significativamente menor; 3) se demostró que la relación riesgo-beneficio, del uso del ketorolaco depende de la dosis administrada, el tiempo de administración y la edad del paciente; 4) igualmente se demostró que el uso de los opiáceos esté asociado con un incremento de eventos respiratorios, infarto de miocardio, reacciones alérgicas, lo cual hace que el ketorolaco sea preferible en pacientes con este tipo de complicaciones, cuando se requiere para el manejo del dolor agudo de moderado a severo.

 

Introducción

El ketorolaco es un miembro del grupo de las pirrolopirroles, drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINES), que ejerce actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética.

El ketorolaco es más frecuentemente usado para el control del dolor agudo, particularmente el dolor postoperatorio y postraumático. Se encuentra disponible para administración parenteral y oral. Inhibe la síntesis de prostaglandinas y puede ser considerado como un analgésico de acción periférica.

El ketorolaco no tiene efectos conocidos sobre los receptores opiáceos y posee una efectivada analgésica superior o similar a la de la pentazocina, meperidina o morfina, y su inicio de acción es rápido (aprox. 10 min).

El estudio Strom de vigilancia postmercadeo del ketorolaco, consistió en una serie de observaciones clínicas realizadas luego de ser lanzado al mercado incluyó aproximadamente 10000 pacientes y demostró que la eficacia analgésica del ketorolaco es similar a la de los opiáceos parenterales en pacientes sometidos a cirugía general u oral. Los efectos adversos fueron los mismo observados con otros AINES tales como eventos gastrointestinales (incluyendo hemorragia Gl infrecuente), enfermedad renal, enfermedad hepática y reacciones alérgicas escasas. A diferencia de los opiáceos parenterales, el ketorolaco no produjo depresión respiratoria, alteración de la función cardiovascular, ni produjo constipación o somnolencia.

El estudio Strom fue diseñado para evaluar los efectos del ketorolaco, parenteral comparado con los analgésicos opiáceos parenterales.

En el estudio participaron 35 hospitales del área de Pensilvania, y proporcionaron los datos obtenidos de pacientes a quienes se administró ketorolaco parenteral durante su permanencia en el hospital.

La colección de datos se inició en noviembre de 1991, y terminó en agosto 31 de 1993. Los datos fueron recolectados en cerca de 10000 cursos de ketorolaco y cerca de 10000 cursos de opiáceos.

Un curso de ketorolaco o de opiáceo, se define como el tiempo desde la primera dosis de ketorolaco o de opiáceo hasta el tercer día siguiente a la dosis final. Se clasificó como grupo "expuesto", a los pacientes incluidos en el estudio, que recibieron ketorolaco parenteral, sin importar si recibían o no simultáneamente opiáceos. El grupo "no expuesto", consistía de pacientes que recibían opiáceos parenterales sin ketorolaco parenteral.

Durante la recolección de los datos se prestó particular atención a la presencia o ausencia de nueve complicaciones, que eran eventos adversos o grupos de eventos adversos seleccionado a priori, porque eran de interés particular en pacientes tratados con AINES u opiáceos. Las principales 9 complicaciones, fueron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia en el sitio de la cirugía, falla renal, reacciones alérgicas, hepatitis, ictericia colestásica, infarto de miocardio, eventos respiratorios y muerte,

También se recolectó la información con relación a la importancia clínica del evento, es decir, si causó la muerte, incapacidad residual, hospitalización prolongada, o fue un riesgo para la vida.

Si el evento presentaba alguno de estos criterios se consideraba "complicación clínicamente seria"; así se definieron aquellos que eran fatales, riesgosos para la vida, los que aumentaban el período de permanencia en el hospital o que causaban incapacidad permanente.

 

RESULTADOS

Los datos fueron extraídos de los registros de 9907 pacientes, quienes recibieron 10279 cursos de ketorolaco y 10248 cursos de apiáceos. El análisis de los datos incluyó todos los cursos de ketorolaco con el fin de anotar los efectos adversos que se presentaron durante su utilización. Se usaron 13 diferentes analgésicos opiáceos parenterales. Sin embargo, la mayoría de los pacientes fueron tratados con meperidina (65,2%) o morfina (26%). De los otros 11 opiáceos parenterales, solamente el fentanil, que se usó en 6.3% de los estudios fue usado en más de 1% de los cursos. Desde el punto demográfico, no hubo diferencia de razas entre los grupos expuesto y no expuesto; la mayoría de los pacientes eran caucásicos. La edad media de los pacientes expuestos al ketorolaco fue ligeramente inferior a los del grupo no expuesto. La mayoría de los pacientes expuestos al ketorolaco eran femeninos, comparado con los del grupo no expuesto.

Con relación a los antecedentes patológicos de los pacientes de los grupos expuesto y no expuesto al ketorolaco, los diagnósticos más comunes en el estudio fueron las reacciones alérgicas, que se presentaron en 38.1% del grupo expuesto y 34.7% del grupo no expuesto e hipertensión que se presentó en 26.8% del grupo expuesto al ketorolaco y 28.6% en el grupo no expuesto. Significativamente, más de los cursos de ketorolaco incluían historia de pancreatitis, asma, artritis, condiciones neuropsicológicas y alergias.

Hubo algunas diferencias en los cursos de los grupos expuesto y no expuesto al ketorolaco, con relación al servicio de hospitalización. Se administraron mayor cantidad de cursos al grupo expuesto que del no expuesto a los pacientes admitidos al servicio de ortopedia y trauma, mientras que menores cursos, fueron administrados a pacientes admitidos al servicio de cirugía general. La mayoría de cursos comenzó en la sala de cirugía o recuperación, o en sala de emergencia, mientras que menor cantidad de cursos se administró en la unidad de cuidado intensivo, unidad de procedimiento o una unidad médica quirúrgica o pediátrica. El porcentaje de prescripciones de analgésicos parenterales, que fueron hechas por cirujanos o anestesiólogos, fue similar en el grupo expuesto al grupo no expuesto. probablemente los cursos de ketorolaco fueron menos ordenados por médicos de cuidado primario o por ginecoobstetras, mientras que fueron prescritos posiblemente como primera opción por médicos de solas de emergencia.

 

Complicaciones

Principales Complicaciones

Nueve eventos adversos o categorías de eventos adversos se seleccionaron prospectivamente como los principales en el estudio, debido a su presencia o ausencia fueron de interés particular en pacientes tratados con drogas tipo AINES, tal como el ketorolaco.

De las 9 principales complicaciones, 7 fueron eventos adversos individuales y 2 fueron categorías de eventos adversos.

TABLA 1
Principales complicaciones

- Hemorragia gastrointestinal
- Sangrado en el sitio de la cirugía
- Falla renal aguda
- Reacciones alérgicas
- Infarto de miocardio
- Ictericia colestásica
- Hepatitis
- Eventos respiratorios
- Muerte

Los 7 eventos adversos individuales fueron hemorragia gastrointestinal, hemorragia en el sitio de la cirugía, falla renal, Infarto miocárdico, ictericia colestásica, hepatitis y muerte. Las dos categorías de efectos adversos que se consideraron principales complicaciones, fueron las reacciones alérgicas, y eventos respiratorios.

La categoría de reacciones alérgicas incluyó: anafilaxis, angioedema, broncoespasmo y/o ronquera urticaria y/o rash. La categoría de eventos respiratorios incluyó: depresión respiratoria, dificultad respiratoria aguda, y/o paro respiratorio.

 

Complicaciones Serias

Complicaciones Clínicamente Serias

Diferente de los eventos respiratorios, que siempre fueron clínicamente serios, la hemorragia en el sitio de la operación fue la complicación clínicamente seria más frecuente. Aún cuando la hemorragia en el sitio de la operación se presentó en más del 35% de los cursos en ambos grupos, el sangrado clínicamente serio fue infrecuente (1.5%) en el grupo expuesto y 1.8% en el grupo no expuesto. La siguiente complicación clínicamente serio más frecuente fue la hemorragia gastrointestinal, que ocurrió en el 4,3% del grupo expuesto y 1% del grupo no expuesto. La hemorragia gastrointestinal fatal fue rara en el estudio. Diez pacientes murieron debido a hemorragia gastrointestinal: 6 en grupo de ketorolaco y 4 en el grupo no expuesto.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo expuesto y el no expuesto el ketorolaco, en lo que hace referencia a la ocurrencia de falla renal aguda. El grupo expuesto al ketorolaco, presentó menos ocurrencias de reacciones alérgicas clínicamente serias.

En muchos de los análisis, dosis-respuesta, se observó que en los cursos, donde se administraba una dosis de 30 mg o menos de ketorolaco, ya fuese como dosis/día promedio, como dosis diaria máxima o como dosis acumulativa, aquellos se asociaban con un incremento moderadamente mayor en la frecuencia de complicaciones. La incidencia de hemorragia gastrointestinal aumentaba en la medida que se aumentaba la dosis de ketorolaco.

Los sangrados en los sitios de operación también ocurrieron más frecuentemente en pacientes a quienes se administraba dosis mayores de ketorolaco.

La incidencia de reacciones alérgicas igualmente aumentaba con el incremento de la dosis de ketorolaco, administrado.

La muerte fue también más frecuente en los cursos donde la dosis diaria promedio de ketorolaco administrada era superior a 120 mg.

Sólo 18 cursos en el grupo expuesto al ketorolaco tuvieron infarto de miocardio. No pareció haber ningún efecto de la dosis creciente de ketorolaco sobre la ocurrencia de falla renal aguda o de eventos respiratorios. El número de eventos de ictericia colestásica y hepatitis fue muy bajo.

Es importante considerar el efecto de la duración, comparando los grupos expuesto y no expuesto al ketorolaco. Se espera que los pacientes en terapia parenteral durante un tiempo más prolongado están en riesgo más alto para muchos eventos adversos.

TABLA 2
Duración De La Terapia Y Aparición De Hemorragia Gastrointestinal (HGI).

Duración de la terapia

% Aparición HGI

< 2 días

1.07

3-5 días

1.87

-> 5 días

2.2

Otros eventos adversos que se presentaron tanto en el grupo expuesto como en el no expuesto incluyen: náuseas, vómito y cambios del estado mental.

 

DISCUSION

Por consiguiente el uso del ketorolaco (vs. opiáceos se asoció con un incremento moderado del riesgo de hemorragia gastrointestinal, especialmente en los ancianos. 6 incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal mostró una relación dosis-respuesta. Parece que el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con la dosis, con un marcado incremento del riesgo en ancianos que utilizan una dosis diaria promedio >120 mg/día y durante >5 días.

La hemorragia gastrointestinal también se hace más común cuando el uso de la droga excede 5 días de terapia. 8 uso del ketorolaco también parece estar asociado con: un aumento discreto de hemorragia en el sitio de operación en los ancianos, incluyendo una relación dosis-respuesta; un riesgo muy similar de falla renal aguda, ictericia colestásica y hepatitis; un riesgo ligeramente disminuido para las reacciones alérgicas, una notoria disminución del riesgo para infarto de miocardio; una reducción del riesgo de eventos respiratorios y una notable reducción del riesgo de muerte.

Es importante interpretar estos datos en el contexto del interés concerniente usual, apropiado a un estudio epidemiológico. El estudio es observante y no experimental. No se ha hecho intento por controlar el uso de la droga.

Es importante reexaminar los datos con el fin de colocarlos en su contexto clínico. Mientras que los efectos adversos fueron muy comunes en esta población de pacientes hospitalizados, hubo de hecho una diferencia relativamente pequeña en el riesgo de eventos adversos asociados con el uso de ketorolaco vs. opiáceos.

Corno puede predecirse con base en los datos de premercadeo y de la farmacología de la droga, los mayores riesgos adicionales por el uso de ketorolaco fueron la hemorragia gastrointestinal y la hemorragia postoperatoria. La mayoría creciente de estos riesgos se encontraron el los ancianos y a altas dosis. Para la hemorragia gastrointestinal, el riesgo aumentó por el uso prolongado.

Por otra parte el uso del ketorolaco estuvo también asociado con un riesgo menor de infartos cardíacos.

 

CONCLUSIONES

Los datos de este estudio sugieren que el balance general riesgo/beneficio del ketorolaco y los opiáceos es similar. Como se espera de los AINES, el uso del ketorolaco está asociado con mayor número de hemorragias gastrointestinales y hemorragia postoperatoria. Un mejor uso de la droga por parte de los médicos (p. ej. restringiendo el uso a menos de 5 días) mejoraría el balance riesgo/beneficio.

El uso de opiáceos está asociado con un incremento del riesgo de eventos respiratorios, infarto de miocardio y muerte y posiblemente reacciones alérgicas. Total, ninguna clase de droga parece preferible. No obstante, para los pacientes en riesgo mayor del normal de hemorragia gastrointestinal (p. ej. aquellos con historia de enfermedad úlcero-péptica) los opiáceos serían preferibles. Para los pacientes con mayor riesgo del normal para eventos respiratorios (p. ej. pacientes con EPOC) o infarto de miocardio (p. ej. aquellos sometidos a cirugía por enfermedad de la arteria coronaría o enfermedad vascular periférica), el ketorolaco, probablemente será preferible. Tales opciones necesitan ser hechas sobre una base individual específica para cada paciente.

 

Mesa Redonda

Se incluye alguna de las preguntas formuladas a los doctores Patt, Strom y Laporte y las respuestas dadas por cada uno de los conferencistas.

I) ¿Qué nos pueden decir sobre la utilización de los AINES en el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer?

2)Se debe recomendar inicialmente un AINE, para el tratamiento del dolor, pero si no se obtiene alivio se deberá administrar un opiáceo.

  1. Existen discrepancias por la utilización del ketorolaco en algunos países de Europa y en los EE. UU. ¿Podría Lid. Doctor Strom, adorar los siguientes conceptos?

  1. Posición de la AMA (American Medical Association), frente al uso del ketorolaco.

  2. Perfil de seguridad y eficacia del ketorolaco.
  3. ¿Es realmente el ketorolaco un medicamento seguro?

  4. Dr. Strom. La AMA no adopta posiciones sobre situaciones científicas, más bien sus posiciones son de carácter político.

    En cuanto a que si el ketorolaco es eficaz: sí lo es.

    Con relación a la seguridad. El ketorolaco al igual que todos los AINES, produce efectos adversos, los cuales varían de paciente a paciente dependiendo de la dosis, tiempo de administración y edad del paciente.

    La gran desventaja del ketorolaco es de carácter político, en el sentido que fue lanzado al mercado en los EE.UU. a dosis altas, pero debe tenerse en cuenta que cuando el período de administración y la dosis son razonables, como se mencionó anteriormente, la frecuencia de reacciones adversas se reduce significativamente.

  1. Dr. Daniel Siker, cuál es la experiencia del uso del ketorolaco en los EE.UU.

    Dr. Siker. El ketorolaco se ha estado utilizando por 4 años y ha sido administrado a pacientes de ambos sexos, color y de diferentes grupos etéreos (niños, adultos y ancianos), con un excelente perfil de seguridad, lo cual depende en gran manera del conocimiento adecuado y correcta formulación durante el tiempo estrictamente necesario.

  2. ¿Actualmente tiene alguna restricción el uso del ketorolaco en los EE.UU.?

    Dr. Siker. No.

 

CONCLUSIONES

  1. Balance riesgo/beneficio del ketorolaco vs. opiáceos es similar.

  2. Un mejor manejo del ketorolaco (p. ej. duración <5 días), mejoraría el balance riesgo/beneficio.

  3. La selección de la droga óptima, se debe hacer sobre una base individual específica para cada paciente.